Immuuncontrolepuntremmers Nefrotoxiciteit

Gedurende het laatste decennium heeft vooruitgang in de kennis van zowel de immuunrespons op tumoren als het begrip van hun ontwijkingsmechanismen het mogelijk gemaakt om behandelingen te ontwerpen die gericht zijn op het verbeteren van die respons en het verhogen van de overleving van de patiënt in cijfers die tot nu toe ondenkbaar waren. Het grootste succes op dit gebied is bereikt door de remming van moleculen die betrokken zijn bij het afremmen van de adaptieve immuunrespons: de zogenaamde CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocytenantigeen-4) en PD-1 (geprogrammeerde celdood-eiwitten). 1), met hun respectievelijke liganden. De verbindingen die de werking van deze moleculen kunnen blokkeren, vormen de zogenaamde "immune checkpoint-remmers" (ICI).

Net als bij conventionele therapieën, beperken de bijwerkingen die deze medicijnen ontwikkelen in veel gevallen hun gebruik. Hoewel nefrotoxiciteit minder vaak voorkomt dan andere complicaties (lever-, gastro-intestinale, huid- en longtoxiciteit), is aangetoond dat niereffecten de prognose verslechteren bij kankerpatiënten die nierdisfunctie ontwikkelen. Bovendien zijn therapieën op basis van ICI-combinaties onlangs gepromoot om de resistentie van de tumor tegen behandeling te vermijden, en zijn ze zelfs in verband gebracht met chemotherapie, wat de respons heeft verbeterd, maar het risico op nefrotoxische bijwerkingen heeft verhoogd.

Nierbeschadiging als gevolg van immunotherapiebehandeling wordt gekenmerkt door acute nierbeschadiging, proteïnurie, elektrolytenstoornissen, tubulaire verwondingen, glomerulaire verwondingen en vaker acute tubulo-interstitiële nefritis. De toxische mechanismen die aan deze gebeurtenissen ten grondslag liggen, zijn grotendeels onbekend. De gebruikelijke klinische procedure wanneer nierbeschadiging optreedt, is het staken van de immunotherapiebehandeling en het toedienen van systemische corticosteroïden. Stopzetting van de behandeling is echter mogelijk niet aangewezen zonder diagnostische bevestiging van de progressie van nierbeschadiging, maar voortzetting van de behandeling als de diagnose vervolgens wordt bevestigd, kan leiden tot definitieve en onomkeerbare nierbeschadiging.

Op dit moment is de diagnose van nierbeschadiging op basis van klinische bevindingen en laboratoriumtests onvoldoende om de onderliggende nierbeschadiging te voorspellen en het type schade te identificeren, aangezien serummarkers zoals creatinine of ureum alleen informatie geven als de schade al is vastgesteld. Bovendien moet er rekening mee worden gehouden dat nierbeschadigingen, zoals ischemisch en/of nefrotoxisch tubulair letsel, paraneoplastisch nierletsel, glomerulaire letsels en tubulaire obstructie kunnen optreden bij kankerpatiënten als gevolg van hun pathologie en bijbehorende therapie. . Daarom moet een zorgvuldige evaluatie van de mogelijke oorzaken worden gemaakt om de juiste diagnose te stellen bij patiënten die een behandeling met ICI ondergaan (bijvoorbeeld interstitiële nefritis als gevolg van ICI versus andere soorten schade door andere geneesmiddelen) en op basis daarvan over te gaan tot de behandeling van de patiënt optimaal In dit scenario wordt een nierbiopsie gepresenteerd als het enige alternatief om de laesie definitief te diagnosticeren en mogelijk de therapie te begeleiden. Hoewel het de definitieve diagnostische methode is, is het een invasieve techniek, niet zonder complicaties, daarom zou de mogelijkheid om biomarkers te gebruiken die het type schade kunnen identificeren (differentiële diagnose biomarkers) een zeer relevante diagnostische vooruitgang betekenen.

Een andere belangrijke benadering bij de diagnose is de vroegtijdige identificatie van schade, aangezien de creatininespiegels (een veelgebruikte marker) pas een significante toename laten zien als de nierfunctie al met 50% is afgenomen. Momenteel is het nut van biomarkers van vroege nierbeschadiging geassocieerd met medicamenteuze behandeling beschreven. Deze markers zijn componenten of metabole derivaten, afbraakverbindingen of overblijfselen ervan die in de urine verschijnen als gevolg van schade aan nierstructuren en subklinische schade vertonen.

Een belangrijke stap voorwaarts in de behandeling van nierbeschadiging zou zijn het vinden van markers die in staat zijn om proefpersonen te identificeren die risico lopen, dat wil zeggen in een stadium voorafgaand aan schade (risicobiomarkers). Er is gedefinieerd dat verschillende medicijnen en niertoxinen, in volledig subtoxische doses, in staat zijn om predisponerende of proefdieren gevoeliger te maken voor acute nierbeschadiging. De relevantie van deze situatie is dat personen die ogenschijnlijk niet worden beïnvloed door de nadelige effecten van een behandeling of door blootstelling aan een stof, zonder het te weten en daarom niet in staat zijn om iets te doen om dit te voorkomen, kunnen worden blootgesteld aan het ontwikkelen van acute nierbeschadiging in situaties, of onder bepaalde omstandigheden (andere behandelingen, radiologische contrasten, milieutoxines, enz.) die geen schade aanrichten bij personen die daar niet vatbaar voor zijn. Geassocieerd met deze aandoening, is het geïdentificeerd en gepatenteerd, en het ontwikkelt zich klinisch en technologisch urinemarkers die verband houden met deze verworven overgevoeligheid. Hun klinische toepassing zou het niet alleen mogelijk maken om deze aanleg op te sporen, maar ook om patiënten op een preventieve en gepersonaliseerde manier te stratificeren, volgens het individuele risico dat ze lopen als gevolg van ogenschijnlijk onschadelijke farmacologische behandelingen of andere omstandigheden die inherent zijn aan hun pathologie. Op basis hiervan wordt in dit project voorgesteld om mogelijke biomarkers te onderzoeken die kunnen worden opgespoord door risicopatiënten voordat behandeling met ICI wordt gestart.

Voor al het bovenstaande zal dit project worden uitgevoerd door middel van preklinische en klinische studies. Het belangrijkste doel dat in de klinische setting wordt voorgesteld, is het valideren van biomarkers als diagnostische hulpmiddelen voor nierbeschadiging bij patiënten die worden behandeld met immuuncontrolepuntremmers:

1.1. Voor aanvang van de behandeling om risicopatiënten op te sporen (risicomarkers) 1.2. Tijdens de behandeling, in een eerste fase om vroege laesies op te sporen (vroege biomarkers)

Met dit doel is het de bedoeling om te onderzoeken of deze biomarkers een valide hulpmiddel kunnen zijn bij de behandeling van nierbeschadiging bij patiënten die worden behandeld met ICI, als antwoord op een onopgeloste diagnostische behoefte.

VERZAMELING VAN PATIËNTGEGEVENS

Er zal een database worden opgesteld die de volgende variabelen voor elke patiënt verzamelt: leeftijd, geslacht, familiegeschiedenis, persoonlijke geschiedenis, tumortype, antitumorbehandelingsregime, klinische kenmerken van het geval, comorbiditeitsfactoren, allergieën, gebruikelijke medicatie, occasionele medicijnen en follow-up. gegevens op.

Urinemonsters

De onderzoekstijden waarop urine wordt afgenomen zijn als volgt:

• Voor elke antineoplastische cyclus (Pre ICI)
• Een week na elke antineoplastische cyclus (Post ICI)

Verwerking en opslag van urinemonsters In het geval van monsters van het Salamanca Universitair Ziekenhuis worden de monsters behandeld en bewaard in de Monsterbank van het Salamanca Universitair Klinisch Ziekenhuis. De monsters van het Universitair Ziekenhuis van Valladolid worden behandeld en bewaard in de Oncologiedienst zelf. Na verzameling worden de monsters gecentrifugeerd om mogelijke sedimenten te verwijderen en later in verschillende aliquots ingevroren bij -80 graden Celsius.

Studie van de nierfunctie aan de hand van klinische parameters Op elk moment van de studie zullen de plasmaconcentraties van creatinine, ureum en elektrolyten worden geëxtraheerd uit de analyses die worden uitgegeven door de dienst Biochemie van de respectievelijke ziekenhuizen. Deze tests worden door artsen voorgeschreven als onderdeel van het patiëntenzorgproces.

Studie van vroege markers en risicomarkers van acute nierschade De rest van de analytische bepalingen die nodig zijn voor de studie zullen worden uitgevoerd in het laboratorium van de "Theranostic Unit of Renal and Cardiovascular Diseases" van IBSAL. Dit zijn de volgende: urinaire creatinineconcentratie (commerciële kit), creatinineklaring (met behulp van conventionele wiskundige formules), proteïnurie, (Bradford-techniek), urinaire NAG-uitscheiding (met behulp van colorimetrische kit), KIM-1, NGAL, albumine, transferrine en GM2AP ( door ELISA of Western blot).

STATISTISCHE ANALYSE Data-analyse wordt gedaan met "SPSS 25.0". Er wordt een significantieniveau van 0,05 gehanteerd. Er zullen verschillende contrasten worden toegepast, afhankelijk van de associatie die in elk geval moet worden bestudeerd, en het type variabelen, zoals: normaliteitstest (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), frequentievergelijking (χ2), correlatietest (Pearson, Spearman) , vergelijking van gemiddelden voor onafhankelijke gegevens (ANOVA en Kruskal-Wallis) en ANOVA voor herhaalde metingen en Wilcoxon-test voor gepaarde gegevens. Ten slotte zullen technieken met multivariate analyse worden gebruikt om datasets met verschillende variabelen gemeten voor elk individu of elke verzamelde parameter tegelijkertijd te bestuderen, zoals: regressieanalyse, algemene lineaire modellen, binaire logistische regressie en correspondentieanalyse.

STUDIEBEPERKINGEN De opgenomen variabelen zijn biomarkers van vroege nierbeschadiging en aanleg voor acute nierbeschadiging veroorzaakt door bepaalde niertoxines. Het is mogelijk dat er andere (onbekende) markers zijn, niet geanalyseerd, en die kunnen voorspellen, eerder diagnosticeren of een differentiële etiologische diagnose mogelijk maken van nierschade geassocieerd met behandeling met immunotherapie of immunotherapie/chemotherapie.