Immune Checkpoint-hämmare Nefrotoxicitet

Under det senaste decenniet har framsteg i kunskapen om både immunsvaret på tumörer, såväl som förståelsen av deras undanflyktsmekanismer, gjort det möjligt att utforma behandlingar som syftar till att förbättra nämnda svar och öka patientöverlevnaden i hittills otänkbara siffror. Den största framgången på detta område har uppnåtts genom hämning av molekyler som är involverade i bromsningen av det adaptiva immunsvaret: det så kallade CTLA-4 (cytotoxiska T-lymfocytantigen-4) och PD-1 (programmerat celldödsprotein- 1), med sina respektive ligander. De föreningar som kan blockera verkan av dessa molekyler utgör de så kallade "immune checkpoint-inhibitorerna" (ICI).

Liksom med konventionella terapier begränsar de negativa effekter som dessa läkemedel utvecklar i många fall deras användning. Även om nefrotoxicitet är mindre vanligt än andra komplikationer (lever-, gastrointestinala, hud- och lungtoxicitet), har njureffekter visat sig försämra prognosen hos cancerpatienter som utvecklar njursvikt. Dessutom har terapier baserade på ICI-kombinationer nyligen främjats för att undvika den resistens som tumören förvärvar mot behandling, och har till och med associerats med kemoterapi, vilket har förbättrat svaret, men har ökat risken för nefrotoxiska biverkningar.

Njurskada på grund av immunterapibehandling kännetecknas av akut njurskada, proteinuri, elektrolytrubbningar, tubulära skador, glomerulära skador och oftare akut tubulointerstitiell nefrit, de toxiska mekanismerna bakom dessa händelser är i stort sett okända. Den vanliga kliniska proceduren när njurskada uppträder är att avbryta immunterapibehandlingen och administrera systemiska kortikosteroider. Det är dock kanske inte lämpligt att avbryta behandlingen utan diagnostisk bekräftelse av njurskadans fortskridande, men fortsatt behandling om diagnosen därefter bekräftas kan leda till definitiv och irreversibel njurskada.

För närvarande är diagnosen njurskada baserad på kliniska fynd och laboratorietester otillräcklig för att förutsäga den underliggande njurskadan och identifiera typen av skada, eftersom serummarkörer som kreatinin eller urea endast ger information när skadan redan är fastställd. Dessutom måste man ta hänsyn till att njurskador, såsom ischemisk och/eller nefrotoxisk tubulär skada, paraneoplastisk njurskada, glomerulära skador och tubulär obstruktion kan uppstå hos cancerpatienter som en konsekvens av deras patologi och tillhörande terapi. . Därför bör en noggrann utvärdering av möjliga orsaker göras för att ställa den korrekta diagnosen hos patienter som genomgår behandling med ICI (till exempel interstitiell nefrit på grund av ICI kontra andra typer av skador av andra läkemedel) och baserat på det, gå vidare till hanteringen av patienten optimalt. I detta scenario presenteras njurbiopsi som det enda alternativet för att definitivt diagnostisera lesionen och potentiellt vägleda terapi. Även om det är den definitiva diagnostiska metoden är det en invasiv teknik, inte utan komplikationer, därför skulle möjligheten att använda biomarkörer som kan identifiera typen av skada (biomarkörer för differentialdiagnos) representera ett mycket relevant diagnostiskt framsteg.

Ett annat viktigt tillvägagångssätt vid diagnos är identifiering av skada tidigt, eftersom kreatininnivåer (en vanlig markör) inte visar en signifikant ökning förrän njurfunktionen redan har minskat med 50 %. För närvarande har användbarheten av biomarkörer för tidiga njurskador i samband med läkemedelsbehandling beskrivits. Dessa markörer är komponenter eller metaboliska derivat, nedbrytningsföreningar eller rester av dem som uppträder i urinen som en konsekvens av skador på njurstrukturer, som visar subkliniska skador.

Ett betydande framsteg i hanteringen av njurskador skulle vara att hitta markörer som kan identifiera individer i riskzonen, det vill säga i ett skede före skadan (riskbiomarkörer). Det har definierats att olika läkemedel och njurgifter, i helt subtoxiska doser, kan predisponera eller göra försöksdjur mer känsliga för akuta njurskador. Relevansen av denna situation är att individer som uppenbarligen opåverkade av de negativa effekterna av en behandling, eller av exponering för ett ämne, utan att veta om det och därför inte kan göra något för att förhindra det, kan exponeras för att utveckla njurskador akut i situationer, eller under vissa omständigheter (andra behandlingar, radiologiska kontraster, miljögifter etc.) som inte orsakar någon skada hos icke-predisponerade individer. I samband med detta tillstånd har det identifierats och patenterats och är kliniskt och tekniskt utvecklande urinmarkörer relaterade till denna förvärvade överkänslighet. Deras kliniska tillämpning skulle möjliggöra, inte bara för att upptäcka denna predisposition, utan också att stratifiera patienter på ett förebyggande och personligt sätt, i enlighet med den individuella risk de får som en konsekvens av till synes ofarliga farmakologiska behandlingar eller andra omständigheter som är inneboende i deras patologi. På grundval av detta föreslås det i detta projekt att utforska möjliga biomarkörer som kan upptäckas av patienter i riskzonen innan behandling med ICI påbörjas.

För allt ovanstående kommer detta projekt att genomföras genom prekliniska och kliniska studier. Huvudsyftet som föreslås i klinisk miljö är att validera biomarkörer som diagnostiska verktyg för njurskador hos patienter som behandlas med immunkontrollpunktshämmare:

1.1. Innan behandling påbörjas för att upptäcka riskpatienter (riskmarkörer) 1.2. Under behandlingen, i en första fas för att upptäcka tidiga lesioner (tidiga biomarkörer)

Med detta mål är det avsett att studera om dessa biomarkörer kan vara ett giltigt verktyg för att hantera njurskador hos patienter som behandlas med ICI, för att svara på ett olöst diagnostiskt behov.

PATIENTDATAINSAMLING

En databas kommer att utarbetas som samlar in följande variabler för varje patient: ålder, kön, familjehistoria, personlig historia, tumörtyp, antitumörbehandlingsregim, kliniska egenskaper hos fallet, samsjuklighetsfaktorer, allergier, vanlig medicinering, enstaka läkemedel och följ- upp data.

Urinprovtagning

Undersökningstiderna, under vilka urinprover kommer att tas, kommer att vara följande:

• Före varje antineoplastisk cykel (Pre ICI)
• En vecka efter varje antineoplastisk cykel (Post ICI)

Bearbetning och förvaring av urinprov När det gäller prover från Salamanca University Hospital kommer proverna att hanteras och förvaras i Provbanken på Salamanca University Clinical Hospital. Proverna från Valladolid University Clinical Hospital kommer att hanteras och förvaras i själva onkologitjänsten. Efter insamling kommer proverna att centrifugeras för att avlägsna eventuella sediment och senare frysas in i flera alikvoter vid -80 grader Celsius.

Studie av njurfunktion med hjälp av kliniska parametrar Vid alla tidpunkter under studien kommer plasmakoncentrationen av kreatinin, urea och elektrolyter att extraheras från analyser som utfärdats av biokemitjänsten på respektive sjukhus. Dessa tester ordineras av läkare som en del av patientvårdsprocessen.

Studie av tidiga markörer och riskmarkörer för akut njurskada Resten av de analytiska bestämningarna som är nödvändiga för studien kommer att utföras i laboratoriet vid "Theranostic Unit of Renal and Cardiovascular Diseases" av IBSAL. De är följande: kreatininkoncentration i urin (kommersiellt kit), kreatininclearance (med konventionella matematiska formler), proteinuri (Bradford-teknik), urin-NAG-utsöndring (med kolorimetriskt kit), KIM-1, NGAL, albumin, transferrin och GM2AP ( genom ELISA eller Western blot).

STATISTISK ANALYS Dataanalys kommer att göras med "SPSS 25.0". En signifikansnivå på 0,05 kommer att användas. Olika kontraster kommer att tillämpas beroende på sambandet som ska studeras i varje enskilt fall, och typen av variabler, såsom: normalitetstest (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), frekvensjämförelse (χ2), korrelationstest (Pearson, Spearman) , jämförelse av medel för oberoende data (ANOVA och Kruskal-Wallis) och ANOVA för upprepade mätningar och Wilcoxon-test för parade data. Slutligen, för att samtidigt studera datamängder med flera variabler uppmätta för varje individ eller parameter som samlas in, kommer tekniker med Multivariat Analys att användas, såsom: regressionsanalys, generella linjära modeller, binär logistisk regression och korrespondensanalys.

STUDIENS BEGRÄNSNINGAR Variablerna som ingår är biomarkörer för tidig njurskada och predisposition för akuta njurskador inducerade av vissa njurgifter. Det är möjligt att det finns andra (okända) markörer som inte analyserats och som kan förutsäga, diagnostisera tidigare eller tillåta en differentiell etiologisk diagnos av njurskada i samband med behandling med immunterapi eller immunterapi/kemoterapi.