Immune Checkpoint-hemmere Nefrotoksisitet

I løpet av det siste tiåret har fremskritt i kunnskapen om både immunresponsen på svulster, så vel som forståelsen av deres unnvikelsesmekanismer, gjort det mulig å designe behandlinger rettet mot å forbedre nevnte respons og øke pasientens overlevelse i tall som hittil er utenkelige. Den største suksessen på dette feltet har blitt oppnådd gjennom hemming av molekyler som er involvert i bremsingen av den adaptive immunresponsen: den såkalte CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytt-antigen-4) og PD-1 (programmert celledødsprotein- 1), med deres respektive ligander. Forbindelsene som er i stand til å blokkere virkningen av disse molekylene, utgjør de såkalte "immune sjekkpunkthemmerne" (ICI).

Som med konvensjonelle terapier, begrenser de negative effektene som disse legemidlene utvikler i mange tilfeller bruken av dem. Selv om nefrotoksisitet er mindre vanlig enn andre komplikasjoner (lever-, gastrointestinal-, hud- og lungetoksisitet), har nyreeffekter vist seg å forverre prognosen hos kreftpasienter som utvikler nyredysfunksjon. I tillegg har terapier basert på ICI-kombinasjoner nylig blitt promotert for å unngå resistens oppnådd av svulsten mot behandling, og har til og med vært assosiert med kjemoterapi, som har forbedret responsen, men har økt risikoen for nefrotoksiske bivirkninger.

Nyreskade på grunn av immunterapibehandling er preget av akutt nyreskade, proteinuri, elektrolyttforstyrrelser, tubulære skader, glomerulære skader og oftere akutt tubulointerstitiell nefritis, de toksiske mekanismene som ligger til grunn for disse hendelsene er stort sett ukjente. Den vanlige kliniske prosedyren når nyreskade viser seg er å avbryte immunterapibehandling og administrere systemiske kortikosteroider. Seponering av behandlingen kan imidlertid ikke være hensiktsmessig uten diagnostisk bekreftelse av progresjon av nyreskade, men fortsettelse av behandling dersom diagnosen senere bekreftes kan føre til definitive og irreversible nyreskader.

Foreløpig er diagnosen nyreskade basert på kliniske funn og laboratorietester utilstrekkelig til å forutsi den underliggende nyreskaden og identifisere type skade, siden serummarkører som kreatinin eller urea kun gir informasjon når skaden allerede er etablert. I tillegg må det tas i betraktning at nyreskader, som iskemisk og/eller nefrotoksisk tubulær skade, paraneoplastisk nyreskade, glomerulære skader og tubulær obstruksjon kan oppstå hos kreftpasienter som en konsekvens av deres patologi og tilhørende terapi. . Derfor bør det gjøres en nøye vurdering av mulige årsaker for å stille riktig diagnose hos pasienter som gjennomgår behandling med ICI (for eksempel interstitiell nefritt på grunn av ICI versus andre typer skade fra andre medikamenter) og basert på det, gå videre til ledelsen av pasienten optimalt. I dette scenariet presenteres nyrebiopsi som det eneste alternativet for definitivt å diagnostisere lesjonen og potensielt veilede terapi. Selv om det er den definitive diagnostiske metoden, er det en invasiv teknikk, ikke uten komplikasjoner, derfor vil muligheten for å bruke biomarkører som er i stand til å identifisere type skade (biomarkører for differensialdiagnose) representere et svært relevant diagnostisk fremskritt.

En annen viktig tilnærming til diagnostisering er identifisering av skade tidlig, siden kreatininnivåer (en vanlig brukt markør) ikke viser en signifikant økning før nyrefunksjonen allerede har redusert med 50 %. For tiden er nytten av biomarkører for tidlig nyreskade forbundet med medikamentell behandling blitt beskrevet. Disse markørene er komponenter eller metabolske derivater, nedbrytningsforbindelser eller rester av dem som vises i urinen som følge av skade på nyrestrukturer, som viser subklinisk skade.

Et betydelig fremskritt i behandlingen av nyreskade vil være å finne markører som er i stand til å identifisere individer i risiko, det vil si i et stadium før skade (risikobiomarkører). Det er definert at ulike legemidler og nyretoksiner, i fullstendig subtoksiske doser, er i stand til å disponere, eller gjøre forsøksdyr mer følsomme for akutt nyreskade. Relevansen av denne situasjonen er at individer som tilsynelatende ikke er påvirket av de uønskede effektene av en behandling, eller av eksponering for et stoff, kan bli, uten å vite det og derfor ikke er i stand til å gjøre noe for å forhindre det, utsatt for å utvikle nyreskade akutt i situasjoner, eller under visse omstendigheter (andre behandlinger, radiologiske kontraster, miljøgifter osv.) som ikke forårsaker skade hos ikke-predisponerte individer. Assosiert med denne tilstanden har den blitt identifisert og patentert, og er klinisk og teknologisk utviklende urinmarkører relatert til denne ervervede overfølsomheten. Deres kliniske anvendelse vil tillate, ikke bare å oppdage denne predisposisjonen, men også å stratifisere pasienter på en forebyggende og personlig måte, i henhold til den individuelle risikoen de får som følge av tilsynelatende ufarlige farmakologiske behandlinger eller andre omstendigheter som er iboende for deres patologi. På denne bakgrunn foreslås det i dette prosjektet å utforske mulige biomarkører som kan oppdages av pasienter i risikogruppen før behandling med ICI startes.

For alle de ovennevnte, vil dette prosjektet bli utført gjennom prekliniske og kliniske studier. Hovedmålet som foreslås i kliniske omgivelser er å validere biomarkører som diagnostiske verktøy for nyreskade hos pasienter behandlet med immunkontrollpunkthemmere:

1.1. Før oppstart av behandling for å oppdage risikopasienter (risikomarkører) 1.2. Under behandling, i en første fase for å oppdage tidlige lesjoner (tidlige biomarkører)

Med dette målet er det ment å studere om disse biomarkørene kan være et gyldig verktøy i behandlingen av nyreskader hos pasienter behandlet med ICI, som svarer på et uløst diagnostisk behov.

PASIENTDATAINNSAMLING

Det vil bli utarbeidet en database som samler inn følgende variabler for hver pasient: alder, kjønn, familiehistorie, personlig historie, tumortype, antitumorbehandlingsregime, kliniske karakteristikker ved tilfellet, komorbiditetsfaktorer, allergier, vanlig medisinering, sporadiske medikamenter og følge- opp data.

Urinprøvetaking

Studietidene, der urinprøver skal tas, vil være som følger:

• Før hver antineoplastisk syklus (Pre ICI)
• En uke etter hver antineoplastisk syklus (Post ICI)

Behandling og oppbevaring av urinprøver Når det gjelder prøver fra Salamanca University Hospital, vil prøvene bli håndtert og oppbevart i prøvebanken til Salamanca University Clinical Hospital. Prøvene fra det kliniske sykehuset i Valladolid vil bli håndtert og oppbevart i selve onkologisk tjeneste. Etter innsamling vil prøvene sentrifugeres for å fjerne mulige sedimenter og senere fryses i flere alikvoter ved -80 grader Celsius.

Studie av nyrefunksjon ved bruk av kliniske parametere På alle tidspunkter av studien vil plasmakonsentrasjonen av kreatinin, urea og elektrolytter bli ekstrahert fra analysene utstedt av biokjemitjenesten til de respektive sykehusene. Disse testene er foreskrevet av leger som en del av pasientbehandlingsprosessen.

Studie av tidlige markører og risikomarkører for akutt nyreskade Resten av de analytiske bestemmelsene som er nødvendige for studien vil bli utført i laboratoriet til "Theranostic Unit of Renal and Cardiovascular Diseases" i IBSAL. De er følgende: kreatininkonsentrasjon i urin (kommersielt sett), kreatininclearance (ved bruk av konvensjonelle matematiske formler), proteinuri, (Bradford-teknikk), urin-NAG-utskillelse (ved bruk av kolorimetrisk sett), KIM-1, NGAL, albumin, transferrin og GM2AP ( ved ELISA eller Western blot).

STATISTISK ANALYSE Dataanalyse vil bli gjort med "SPSS 25.0". Et signifikansnivå på 0,05 vil bli brukt. Ulike kontraster vil bli brukt avhengig av assosiasjonen som skal studeres i hvert tilfelle, og typen variabler, slik som: normalitetstest (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), frekvenssammenligning (χ2), korrelasjonstest (Pearson, Spearman) , sammenligning av middel for uavhengige data (ANOVA og Kruskal-Wallis) og ANOVA for gjentatte mål og Wilcoxon-test for parede data. Til slutt, for samtidig å studere datasett med flere variabler målt for hvert individ eller parameter som samles inn, vil teknikker med Multivariat Analyse bli brukt, slik som: regresjonsanalyse, generelle lineære modeller, binær logistisk regresjon og korrespondanseanalyse.

STUDIEBEGRENSNINGER Variablene som er inkludert er biomarkører for tidlig nyreskade og disposisjon for akutt nyreskade indusert av visse nyretoksiner. Det er mulig at det finnes andre (ukjente) markører som ikke er analysert, og som kan forutsi, diagnostisere tidligere eller tillate en differensiell etiologisk diagnose av nyreskade forbundet med behandling med immunterapi eller immunterapi/kjemoterapi.