Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nephrotoxizität

Während des letzten Jahrzehnts haben Fortschritte in der Kenntnis sowohl der Immunantwort auf Tumore als auch des Verständnisses ihrer Umgehungsmechanismen es möglich gemacht, Behandlungen zu entwickeln, die darauf abzielen, diese Antwort zu verbessern und das Überleben der Patienten in bisher undenkbaren Zahlen zu verlängern. Die größten Erfolge auf diesem Gebiet wurden durch die Hemmung von Molekülen erzielt, die an der Bremsung der adaptiven Immunantwort beteiligt sind: das sogenannte CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) und PD-1 (programmed cell death protein- 1), mit ihren jeweiligen Liganden. Die Verbindungen, die in der Lage sind, die Wirkung dieser Moleküle zu blockieren, bilden die sogenannten "Immun-Checkpoint-Inhibitoren" (ICI).

Wie bei herkömmlichen Therapien schränken die Nebenwirkungen, die diese Medikamente entwickeln, in vielen Fällen ihre Verwendung ein. Obwohl Nephrotoxizität weniger häufig ist als andere Komplikationen (Leber-, Magen-Darm-, Haut- und Lungentoxizität), hat sich gezeigt, dass Nierenwirkungen die Prognose bei Krebspatienten verschlechtern, die eine Nierenfunktionsstörung entwickeln. Darüber hinaus wurden kürzlich Therapien auf der Grundlage von ICI-Kombinationen gefördert, um die Resistenz des Tumors gegen die Behandlung zu vermeiden, und wurden sogar mit einer Chemotherapie in Verbindung gebracht, die das Ansprechen verbessert, aber das Risiko nephrotoxischer unerwünschter Ereignisse erhöht hat.

Eine Nierenschädigung aufgrund einer Immuntherapiebehandlung ist gekennzeichnet durch akute Nierenschädigung, Proteinurie, Elektrolytstörungen, tubuläre Verletzungen, glomeruläre Verletzungen und häufiger akute tubulointerstitielle Nephritis, wobei die toxischen Mechanismen, die diesen Ereignissen zugrunde liegen, weitgehend unbekannt sind. Das übliche klinische Vorgehen beim Auftreten einer Nierenschädigung besteht darin, die Immuntherapie auszusetzen und systemische Kortikosteroide zu verabreichen. Allerdings ist ein Abbruch der Behandlung ohne diagnostische Bestätigung des Fortschreitens der Nierenschädigung möglicherweise nicht angemessen, aber die Fortsetzung der Behandlung, wenn die Diagnose anschließend bestätigt wird, kann zu einer endgültigen und irreversiblen Nierenschädigung führen.

Derzeit reicht die Diagnose einer Nierenschädigung anhand klinischer Befunde und Laboruntersuchungen nicht aus, um die zugrunde liegende Nierenschädigung vorherzusagen und die Art der Schädigung zu identifizieren, da Serummarker wie Kreatinin oder Harnstoff nur dann Aufschluss geben, wenn die Schädigung bereits festgestellt ist. Darüber hinaus muss berücksichtigt werden, dass bei Krebspatienten als Folge ihrer Pathologie und der damit verbundenen Therapie Nierenschäden wie ischämische und / oder nephrotoxische Tubulusverletzungen, paraneoplastische Nierenverletzungen, glomeruläre Verletzungen und tubuläre Obstruktionen auftreten können. . Daher sollte eine sorgfältige Bewertung der möglichen Ursachen vorgenommen werden, um bei Patienten, die sich einer ICI-Behandlung unterziehen, die richtige Diagnose zu stellen (z. B. interstitielle Nephritis aufgrund von ICI im Vergleich zu anderen Arten von Schäden durch andere Arzneimittel) und auf dieser Grundlage mit der Behandlung fortzufahren des Patienten optimal. In diesem Szenario wird die Nierenbiopsie als einzige Alternative zur definitiven Diagnose der Läsion und möglicherweise zur Therapieführung präsentiert. Obwohl es sich um die definitive diagnostische Methode handelt, handelt es sich um eine invasive Technik, die nicht ohne Komplikationen ist, daher würde die Möglichkeit der Verwendung von Biomarkern, die die Art der Schädigung identifizieren können (differenzialdiagnostische Biomarker), einen hochrelevanten diagnostischen Fortschritt darstellen.

Ein weiterer wichtiger diagnostischer Ansatz ist die frühzeitige Erkennung von Schäden, da der Kreatininspiegel (ein häufig verwendeter Marker) erst dann einen signifikanten Anstieg zeigt, wenn die Nierenfunktion bereits um 50 % abgenommen hat. Derzeit wurde die Nützlichkeit von Biomarkern für frühe Nierenschäden im Zusammenhang mit einer medikamentösen Behandlung beschrieben. Diese Marker sind Bestandteile oder Stoffwechselprodukte, Abbauverbindungen oder Reste davon, die als Folge einer Schädigung der Nierenstrukturen im Urin auftreten und subklinische Schäden zeigen.

Ein bedeutender Fortschritt bei der Behandlung von Nierenschäden wäre die Suche nach Markern, die in der Lage sind, gefährdete Personen zu identifizieren, d. h. in einem Stadium vor der Schädigung (Risiko-Biomarker). Es wurde festgestellt, dass verschiedene Medikamente und Nierengifte in völlig subtoxischen Dosen Versuchstiere prädisponieren oder empfindlicher für akute Nierenschäden machen können. Die Bedeutung dieser Situation besteht darin, dass Personen, die offensichtlich nicht von den Nebenwirkungen einer Behandlung oder einer Exposition gegenüber einer Substanz betroffen sind, ohne es zu wissen und daher nicht in der Lage sind, etwas dagegen zu tun, in Situationen akuter Nierenschädigung ausgesetzt sein könnten, oder unter bestimmten Umständen (andere Behandlungen, radiologische Kontrastmittel, Umweltgifte usw.), die bei nicht prädisponierten Personen keinen Schaden anrichten. Im Zusammenhang mit dieser Erkrankung wurden sie identifiziert und patentiert und entwickeln klinisch und technologisch Harnmarker, die mit dieser erworbenen Überempfindlichkeit in Verbindung stehen. Ihre klinische Anwendung würde es nicht nur ermöglichen, diese Prädisposition zu erkennen, sondern auch Patienten auf präventive und personalisierte Weise entsprechend dem individuellen Risiko zu stratifizieren, das sie infolge scheinbar harmloser pharmakologischer Behandlungen oder anderer ihrer Pathologie innewohnender Umstände eingehen. Auf dieser Grundlage wird in diesem Projekt vorgeschlagen, mögliche Biomarker zu erforschen, die von Risikopatienten vor Beginn der Behandlung mit ICI nachgewiesen werden können.

Aus all dem wird dieses Projekt durch präklinische und klinische Studien durchgeführt. Das Hauptziel, das im klinischen Umfeld vorgeschlagen wird, ist die Validierung von Biomarkern als diagnostische Instrumente für Nierenschäden bei Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden:

1.1. Vor Behandlungsbeginn zur Erkennung von Risikopatienten (Risikomarker) 1.2. Während der Behandlung in einer ersten Phase zur Erkennung früher Läsionen (frühe Biomarker)

Mit diesem Ziel soll untersucht werden, ob diese Biomarker ein gültiges Instrument bei der Behandlung von Nierenschäden bei mit ICI behandelten Patienten sein können, um auf einen ungelösten diagnostischen Bedarf zu reagieren.

PATIENTENDATENERHEBUNG

Es wird eine Datenbank erstellt, die die folgenden Variablen für jeden Patienten sammelt: Alter, Geschlecht, Familienanamnese, persönliche Vorgeschichte, Tumortyp, Antitumor-Behandlungsschema, klinische Merkmale des Falls, Komorbiditätsfaktoren, Allergien, übliche Medikation, gelegentliche Medikamente und Folgebehandlungen. Daten hoch.

Urinprobenahme

Die Studienzeiten, in denen Urinproben entnommen werden, sind wie folgt:

• Vor jedem antineoplastischen Zyklus (Pre ICI)
• Eine Woche nach jedem antineoplastischen Zyklus (Post ICI)

Verarbeitung und Lagerung von Urinproben Im Falle von Proben aus dem Universitätskrankenhaus von Salamanca werden die Proben in der Probenbank des Klinikums der Universität von Salamanca behandelt und aufbewahrt. Die Proben aus dem Valladolid University Clinical Hospital werden im Onkologischen Dienst selbst behandelt und aufbewahrt. Nach der Entnahme werden die Proben zentrifugiert, um mögliche Sedimente zu entfernen, und später in mehreren Aliquots bei -80 Grad Celsius eingefroren.

Untersuchung der Nierenfunktion anhand klinischer Parameter Zu allen Untersuchungszeitpunkten werden die Plasmakonzentrationen von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten aus den vom Biochemiedienst der jeweiligen Kliniken herausgegebenen Analysen entnommen. Diese Tests werden von Ärzten im Rahmen der Patientenversorgung verordnet.

Untersuchung von Früh- und Risikomarkern einer akuten Nierenschädigung Die weiteren für die Studie notwendigen analytischen Bestimmungen werden im Labor der „Theranostic Unit of Renal and Cardiovascular Diseases“ des IBSAL durchgeführt. Dies sind die folgenden: Kreatininkonzentration im Urin (kommerzielles Kit), Kreatinin-Clearance (unter Verwendung herkömmlicher mathematischer Formeln), Proteinurie (Bradford-Technik), NAG-Ausscheidung im Urin (unter Verwendung eines kolorimetrischen Kits), KIM-1, NGAL, Albumin, Transferrin und GM2AP ( B. durch ELISA oder Western Blot).

STATISTISCHE ANALYSE Die Datenanalyse erfolgt mit "SPSS 25.0". Es wird ein Signifikanzniveau von 0,05 verwendet. Je nach zu untersuchendem Zusammenhang und Art der Variablen werden unterschiedliche Kontraste angewendet, wie z. B.: Normalitätstest (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), Häufigkeitsvergleich (χ2), Korrelationstest (Pearson, Spearman) , Vergleich der Mittelwerte für unabhängige Daten (ANOVA und Kruskal-Wallis) und ANOVA für wiederholte Messungen und Wilcoxon-Test für gepaarte Daten. Schließlich werden zur gleichzeitigen Untersuchung von Datensätzen mit mehreren Variablen, die für jede einzelne Person oder jeden gesammelten Parameter gemessen werden, Techniken der multivariaten Analyse verwendet, wie z. B.: Regressionsanalyse, allgemeine lineare Modelle, binäre logistische Regression und Korrespondenzanalyse.

STUDIENEINSCHRÄNKUNGEN Die eingeschlossenen Variablen sind Biomarker für frühe Nierenschädigung und Prädisposition für akute Nierenschädigung, die durch bestimmte Nierentoxine induziert wird. Es ist möglich, dass es andere (unbekannte) Marker gibt, die nicht analysiert werden und die eine Nierenschädigung im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Immuntherapie oder Immuntherapie/Chemotherapie vorhersagen, früher diagnostizieren oder eine differenzielle ätiologische Diagnose ermöglichen können.