Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire Néphrotoxicité

Au cours de la dernière décennie, les progrès de la connaissance de la réponse immunitaire aux tumeurs, ainsi que la compréhension de leurs mécanismes d'évasion, ont permis de concevoir des traitements visant à améliorer ladite réponse et à augmenter la survie des patients dans des chiffres jusqu'ici impensables. Le plus grand succès dans ce domaine a été obtenu grâce à l'inhibition de molécules impliquées dans le freinage de la réponse immunitaire adaptative : les dites CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) et PD-1 (programmed cell death protein- 1), avec leurs ligands respectifs. Les composés capables de bloquer l'action de ces molécules constituent ce que l'on appelle les « inhibiteurs de point de contrôle immunitaire » (ICI).

Comme pour les thérapies conventionnelles, les effets indésirables que ces médicaments développent dans de nombreux cas limitent leur utilisation. Bien que la néphrotoxicité soit moins fréquente que d'autres complications (toxicité hépatique, gastro-intestinale, cutanée et pulmonaire), il a été démontré que les effets rénaux aggravent le pronostic chez les patients cancéreux qui développent un dysfonctionnement rénal. De plus, des thérapies basées sur des combinaisons d'ICI ont récemment été promues pour éviter la résistance acquise par la tumeur au traitement, et ont même été associées à une chimiothérapie, qui a amélioré la réponse, mais a augmenté le risque d'effets indésirables néphrotoxiques.

Les lésions rénales dues au traitement par immunothérapie se caractérisent par des lésions rénales aiguës, une protéinurie, des troubles électrolytiques, des lésions tubulaires, des lésions glomérulaires et plus fréquemment une néphrite tubulo-interstitielle aiguë, les mécanismes toxiques sous-jacents à ces événements sont largement inconnus. La procédure clinique habituelle lorsque des lésions rénales apparaissent est de suspendre le traitement d'immunothérapie et d'administrer des corticoïdes systémiques. Cependant, l'arrêt du traitement peut ne pas être approprié sans confirmation diagnostique de la progression des lésions rénales, mais la poursuite du traitement si le diagnostic est confirmé par la suite peut entraîner des lésions rénales définitives et irréversibles.

À l'heure actuelle, le diagnostic de lésion rénale basé sur les résultats cliniques et les tests de laboratoire est insuffisant pour prédire la lésion rénale sous-jacente et identifier le type de lésion, car les marqueurs sériques tels que la créatinine ou l'urée ne fournissent des informations que lorsque la lésion est déjà établie. De plus, il faut tenir compte du fait que des lésions rénales, telles que des lésions tubulaires ischémiques et/ou néphrotoxiques, des lésions rénales paranéoplasiques, des lésions glomérulaires et une obstruction tubulaire peuvent survenir chez les patients cancéreux en raison de leur pathologie et de la thérapie associée. . Par conséquent, une évaluation minutieuse des causes possibles doit être effectuée pour poser le diagnostic correct chez les patients sous traitement par ICI (par exemple, néphrite interstitielle due à une ICI par rapport à d'autres types de dommages causés par d'autres médicaments) et, sur cette base, procéder à la prise en charge du patient de manière optimale. Dans ce scénario, la biopsie rénale est présentée comme la seule alternative pour diagnostiquer définitivement la lésion et éventuellement orienter le traitement. Bien qu'il s'agisse de la méthode de diagnostic définitive, il s'agit d'une technique invasive, non sans complications, donc la possibilité d'utiliser des biomarqueurs capables d'identifier le type de dommage (biomarqueurs de diagnostic différentiel) représenterait une avancée diagnostique très pertinente.

Une autre approche importante dans le diagnostic est l'identification précoce des dommages, car les niveaux de créatinine (un marqueur couramment utilisé) ne montrent pas d'augmentation significative tant que la fonction rénale n'a pas déjà diminué de 50 %. Actuellement, l'utilité des biomarqueurs des lésions rénales précoces associées au traitement médicamenteux a été décrite. Ces marqueurs sont des composants ou des dérivés métaboliques, des composés de dégradation ou des restes de ceux-ci qui apparaissent dans l'urine à la suite de dommages aux structures rénales, montrant des dommages subcliniques.

Une avancée significative dans la prise en charge de l'atteinte rénale serait de trouver des marqueurs capables d'identifier les sujets à risque, c'est-à-dire à un stade antérieur à l'atteinte (biomarqueurs de risque). Il a été défini que différents médicaments et toxines rénales, à des doses complètement subtoxiques, sont capables de prédisposer ou de rendre les animaux de laboratoire plus sensibles aux lésions rénales aiguës. La pertinence de cette situation est que des individus apparemment non affectés par les effets indésirables d'un traitement, ou par l'exposition à une substance, pourraient être, sans le savoir et donc incapables de faire quoi que ce soit pour la prévenir, exposés à développer des atteintes rénales aiguës dans des situations, ou dans certaines circonstances (autres traitements, contrastes radiologiques, toxines environnementales, etc.) qui ne causent pas de dommages chez les personnes non prédisposées. Associée à cette affection, elle a été identifiée et brevetée, et développe cliniquement et technologiquement des marqueurs urinaires liés à cette hypersensibilité acquise. Leur application clinique permettrait, non seulement de détecter cette prédisposition, mais aussi de stratifier les patients de manière préventive et personnalisée, selon le risque individuel qu'ils acquièrent à la suite de traitements pharmacologiques apparemment anodins ou d'autres circonstances inhérentes à leur pathologie. Sur cette base, il est proposé dans ce projet d'explorer d'éventuels biomarqueurs pouvant être détectés par les patients à risque avant de débuter un traitement par ICI.

Pour tout ce qui précède, ce projet sera réalisé à travers des études précliniques et cliniques. L'objectif principal proposé en milieu clinique est de valider les biomarqueurs comme outils de diagnostic des lésions rénales chez les patients traités avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire :

1.1. Avant le début du traitement pour détecter les patients à risque (marqueurs de risque) 1.2. Pendant le traitement, dans un premier temps pour détecter les lésions précoces (biomarqueurs précoces)

Dans cet objectif, il est prévu d'étudier si ces biomarqueurs peuvent être un outil valable dans la prise en charge des lésions rénales chez les patients traités par ICI, répondant à un besoin diagnostique non résolu.

COLLECTE DE DONNÉES PATIENTS

Une base de données sera préparée qui recueillera les variables suivantes pour chaque patient : âge, sexe, antécédents familiaux, antécédents personnels, type de tumeur, schéma thérapeutique antitumoral, caractéristiques cliniques du cas, facteurs de comorbidité, allergies, médicaments habituels, médicaments occasionnels et suivi. données.

Prélèvement d'urine

Les heures d'étude, au cours desquelles des échantillons d'urine seront prélevés, seront les suivantes :

• Avant chaque cycle antinéoplasique (Pré ICI)
• Une semaine après chaque cycle antinéoplasique (Post ICI)

Traitement et stockage des échantillons d'urine Dans le cas d'échantillons provenant de l'hôpital universitaire de Salamanque, les échantillons seront manipulés et conservés dans la banque d'échantillons de l'hôpital clinique universitaire de Salamanque. Les échantillons de l'hôpital clinique universitaire de Valladolid seront manipulés et conservés dans le service d'oncologie lui-même. Après la collecte, les échantillons seront centrifugés pour éliminer les éventuels sédiments, puis congelés en plusieurs aliquotes à -80 degrés Celsius.

Étude de la fonction rénale à l'aide de paramètres cliniques À tout moment de l'étude, la concentration plasmatique de créatinine, d'urée et d'électrolytes sera extraite des analyses émises par le service de biochimie des hôpitaux respectifs. Ces tests sont prescrits par les médecins dans le cadre du processus de soins aux patients.

Etude des marqueurs précoces et des marqueurs de risque d'atteinte rénale aiguë Le reste des déterminations analytiques nécessaires à l'étude sera réalisé au laboratoire de l'« Unité Théranostique des Maladies Rénales et Cardiovasculaires » de l'IBSAL. Ce sont les suivantes : concentration de créatinine urinaire (kit commercial), clairance de la créatinine (selon les formules mathématiques conventionnelles), protéinurie, (technique de Bradford), excrétion urinaire de NAG (avec kit colorimétrique), KIM-1, NGAL, albumine, transferrine et GM2AP ( par ELISA ou Western blot).

ANALYSE STATISTIQUE L'analyse des données sera effectuée avec "SPSS 25.0". Un seuil de signification de 0,05 sera utilisé. Différents contrastes seront appliqués en fonction de l'association à étudier dans chaque cas, et du type de variables, telles que : test de normalité (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), comparaison de fréquence (χ2), test de corrélation (Pearson, Spearman) , comparaison des moyennes pour les données indépendantes (ANOVA et Kruskal-Wallis) et ANOVA pour les mesures répétées et test de Wilcoxon pour les données appariées. Enfin, pour étudier simultanément des ensembles de données avec plusieurs variables mesurées pour chaque individu ou paramètre collecté, des techniques d'analyse multivariée seront utilisées, telles que : analyse de régression, modèles linéaires généraux, régression logistique binaire et analyse des correspondances.

LIMITES DE L'ÉTUDE Les variables incluses sont des biomarqueurs de lésions rénales précoces et de prédisposition aux lésions rénales aiguës induites par certaines toxines rénales. Il est possible qu'il existe d'autres marqueurs (inconnus), non analysés, et qui peuvent prédire, diagnostiquer plus tôt ou permettre un diagnostic étiologique différentiel des atteintes rénales associées à un traitement par immunothérapie ou immunothérapie/chimiothérapie.