Inibitori del checkpoint immunitario Nefrotossicità

Nell'ultimo decennio, i progressi nella conoscenza sia della risposta immunitaria ai tumori, sia nella comprensione dei loro meccanismi di evasione, hanno permesso di progettare trattamenti volti a migliorare tale risposta e aumentare la sopravvivenza del paziente in cifre fino ad oggi impensabili. Il maggior successo in questo campo è stato ottenuto attraverso l'inibizione di molecole coinvolte nella frenatura della risposta immunitaria adattativa: i cosiddetti CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) e PD-1 (programmed cell death protein- 1), con i rispettivi ligandi. I composti in grado di bloccare l'azione di queste molecole costituiscono i cosiddetti "inibitori del checkpoint immunitario" (ICI).

Come per le terapie convenzionali, gli effetti avversi che questi farmaci sviluppano in molti casi ne limitano l'uso. Sebbene la nefrotossicità sia meno comune di altre complicanze (tossicità epatica, gastrointestinale, cutanea e polmonare), è stato dimostrato che gli effetti renali peggiorano la prognosi nei pazienti oncologici che sviluppano disfunzione renale. Inoltre, recentemente sono state promosse terapie basate su combinazioni di ICI per evitare la resistenza acquisita dal tumore al trattamento, e sono state anche associate alla chemioterapia, che ha migliorato la risposta, ma ha aumentato il rischio di eventi avversi nefrotossici.

Il danno renale dovuto al trattamento immunoterapico è caratterizzato da danno renale acuto, proteinuria, disturbi elettrolitici, lesioni tubulari, lesioni glomerulari e più frequentemente nefrite tubulointerstiziale acuta, i meccanismi tossici alla base di questi eventi sono in gran parte sconosciuti. La normale procedura clinica quando compare un danno renale è la sospensione del trattamento immunoterapico e la somministrazione di corticosteroidi sistemici. Tuttavia, l'interruzione del trattamento potrebbe non essere appropriata senza una conferma diagnostica della progressione del danno renale, ma la continuazione del trattamento se la diagnosi viene successivamente confermata può portare a un danno renale definitivo e irreversibile.

Allo stato attuale, la diagnosi di danno renale basata su risultati clinici e test di laboratorio non è sufficiente per prevedere il danno renale sottostante e identificare il tipo di danno, poiché i marcatori sierici come la creatinina o l'urea forniscono informazioni solo quando il danno è già stabilito. Inoltre, si deve tenere conto del fatto che le lesioni renali, come le lesioni tubulari ischemiche e/o nefrotossiche, le lesioni renali paraneoplastiche, le lesioni glomerulari e l'ostruzione tubulare possono verificarsi nei pazienti oncologici come conseguenza della loro patologia e della terapia associata. . Pertanto, occorre fare un'attenta valutazione delle possibili cause per formulare la diagnosi corretta nei pazienti in trattamento con ICI (ad esempio, nefrite interstiziale da ICI rispetto ad altri tipi di danno da altri farmaci) e sulla base di ciò, procedere alla gestione del paziente in modo ottimale. In questo scenario, la biopsia renale si presenta come l'unica alternativa per diagnosticare definitivamente la lesione e potenzialmente guidare la terapia. Pur essendo la metodica diagnostica definitiva, si tratta di una tecnica invasiva, non priva di complicanze, pertanto la possibilità di utilizzare biomarcatori in grado di identificare il tipo di danno (biomarcatori di diagnosi differenziale) rappresenterebbe un avanzamento diagnostico di grande rilevanza.

Un altro approccio importante nella diagnosi è l'identificazione precoce del danno, poiché i livelli di creatinina (un marcatore comunemente usato) non mostrano un aumento significativo fino a quando la funzione renale non è già diminuita del 50%. Attualmente è stata descritta l'utilità dei biomarcatori del danno renale precoce associato al trattamento farmacologico. Questi marcatori sono componenti o derivati ​​metabolici, composti di degradazione o resti di essi che compaiono nelle urine come conseguenza di un danno alle strutture renali, mostrando un danno subclinico.

Un progresso significativo nella gestione del danno renale sarebbe quello di trovare marcatori in grado di identificare i soggetti a rischio, cioè in una fase precedente al danno (biomarcatori di rischio). È stato definito che diversi farmaci e tossine renali, in dosi completamente subtossiche, sono in grado di predisporre o rendere gli animali da esperimento più sensibili al danno renale acuto. La rilevanza di questa situazione è che gli individui apparentemente non colpiti dagli effetti avversi di un trattamento, o dall'esposizione a una sostanza, potrebbero essere, senza saperlo e quindi incapaci di fare nulla per prevenirlo, esposti a sviluppare un danno renale acuto in situazioni, o in determinate circostanze (altri trattamenti, contrasti radiologici, tossine ambientali, ecc.) che non producono alcun danno in individui non predisposti. Associato a questa condizione, è stato identificato e brevettato e sta sviluppando marcatori urinari clinicamente e tecnologicamente correlati a questa ipersensibilità acquisita. La loro applicazione clinica permetterebbe, non solo di rilevare questa predisposizione, ma anche di stratificare i pazienti in modo preventivo e personalizzato, secondo il rischio individuale che acquisiscono in conseguenza di trattamenti farmacologici apparentemente innocui o altre circostanze inerenti alla loro patologia. Su questa base, in questo progetto si propone di esplorare possibili biomarcatori che possono essere rilevati dai pazienti a rischio prima di iniziare il trattamento con ICI.

Per tutto quanto sopra, questo progetto sarà realizzato attraverso studi preclinici e clinici. L'obiettivo principale proposto in ambito clinico è convalidare i biomarcatori come strumenti diagnostici per il danno renale in pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario:

1.1. Prima di iniziare il trattamento per rilevare i pazienti a rischio (marcatori di rischio) 1.2. Durante il trattamento, in una prima fase per rilevare le lesioni precoci (biomarcatori precoci)

Con questo obiettivo, si intende studiare se questi biomarcatori possano essere un valido strumento nella gestione del danno renale nei pazienti trattati con ICI, rispondendo ad un bisogno diagnostico irrisolto.

RACCOLTA DEI DATI DEL PAZIENTE

Verrà predisposto un database che raccolga per ogni paziente le seguenti variabili: età, sesso, storia familiare, storia personale, tipo di tumore, regime di trattamento antitumorale, caratteristiche cliniche del caso, fattori di comorbidità, allergie, farmaci abituali, farmaci occasionali e follow- up data.

Prelievo di urina

Gli orari dello studio, in cui verranno prelevati i campioni di urina, saranno i seguenti:

• Prima di ogni ciclo antineoplastico (Pre ICI)
• Una settimana dopo ogni ciclo antineoplastico (Post ICI)

Elaborazione e conservazione dei campioni di urina Nel caso di campioni provenienti dall'Ospedale Universitario di Salamanca, i campioni saranno manipolati e conservati nella Banca dei Campioni dell'Ospedale Clinico Universitario di Salamanca. I campioni dell'Ospedale Clinico Universitario di Valladolid saranno gestiti e conservati nel Servizio di Oncologia stesso. Dopo la raccolta, i campioni saranno centrifugati per rimuovere eventuali sedimenti e successivamente congelati in diverse aliquote a -80 gradi Celsius.

Studio della funzione renale utilizzando parametri clinici In ogni momento dello studio, la concentrazione plasmatica di creatinina, urea ed elettroliti sarà estratta dalle analisi rilasciate dal Servizio di Biochimica dei rispettivi ospedali. Questi test sono prescritti dai medici come parte del processo di cura del paziente.

Studio dei marcatori precoci e dei marcatori di rischio di danno renale acuto Il resto delle determinazioni analitiche necessarie allo studio sarà effettuato presso il laboratorio dell'"Unità Teranostica di Malattie Renali e Cardiovascolari" dell'IBSAL. Sono i seguenti: concentrazione di creatinina urinaria (kit commerciale), clearance della creatinina (utilizzando formule matematiche convenzionali), proteinuria, (tecnica Bradford), escrezione urinaria di NAG (utilizzando kit colorimetrico), KIM-1, NGAL, albumina, transferrina e GM2AP ( mediante ELISA o Western blot).

ANALISI STATISTICA L'analisi dei dati sarà effettuata con "SPSS 25.0". Verrà utilizzato un livello di significatività di 0,05. Verranno applicati diversi contrasti a seconda dell'associazione da studiare in ciascun caso e del tipo di variabili, come: test di normalità (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), confronto di frequenza (χ2), test di correlazione (Pearson, Spearman) , confronto delle medie per dati indipendenti (ANOVA e Kruskal-Wallis) e ANOVA per misure ripetute e test di Wilcoxon per dati appaiati. Infine, per studiare simultaneamente data set con più variabili misurate per ogni individuo o parametro raccolto, verranno utilizzate tecniche con Analisi Multivariata, quali: analisi di regressione, modelli lineari generali, regressione logistica binaria e analisi delle corrispondenze.

LIMITI DELLO STUDIO Le variabili incluse sono i biomarcatori del danno renale precoce e della predisposizione al danno renale acuto indotto da alcune tossine renali. È possibile che esistano altri marcatori (sconosciuti), non analizzati, e che possono prevedere, diagnosticare prima o consentire una diagnosi eziologica differenziale di danno renale associato al trattamento con immunoterapia o immunoterapia/chemioterapia.