면역 체크포인트 억제제 신독성

지난 10년 동안 종양에 대한 면역 반응에 대한 지식의 발전과 회피 메커니즘에 대한 이해로 인해 반응을 개선하고 지금까지 상상할 수 없는 수치로 환자의 생존율을 높이는 것을 목표로 하는 치료법을 설계할 수 있게 되었습니다. 이 분야에서 가장 큰 성공은 소위 CTLA-4(세포독성 T-림프구 항원-4) 및 PD-1(프로그램화된 세포 사멸 단백질- 1) 각각의 리간드와 함께. 이러한 분자의 작용을 차단할 수 있는 화합물은 소위 "면역 체크포인트 억제제"(ICI)를 구성합니다.

기존 치료법과 마찬가지로 이러한 약물은 많은 경우 부작용으로 인해 사용이 제한됩니다. 신독성은 다른 합병증(간, 위장, 피부 및 폐 독성)보다 덜 일반적이지만 신장 기능 장애가 발생한 암 환자의 경우 신장에 미치는 영향이 예후를 악화시키는 것으로 나타났습니다. 또한 ICI 조합에 기반한 치료법은 최근 종양이 치료에 대해 획득한 내성을 피하기 위해 추진되었고 심지어 화학요법과 연관되어 반응을 개선했지만 신독성 부작용의 위험을 증가시켰습니다.

면역요법 치료로 인한 신장 손상은 급성 신장 손상, 단백뇨, 전해질 장애, 세뇨관 손상, 사구체 손상 및 보다 빈번한 급성 세뇨관간질 신염을 특징으로 하며, 이러한 사건의 기저에 있는 독성 메커니즘은 거의 알려져 있지 않습니다. 신장 손상이 나타날 때 일반적인 임상 절차는 면역 요법 치료를 중단하고 전신 코르티코스테로이드를 투여하는 것입니다. 그러나 신장 손상의 진행에 대한 진단적 확인 없이 치료를 중단하는 것은 적절하지 않을 수 있지만, 이후에 진단이 확인되면 치료를 계속하면 결정적이고 비가역적인 신장 손상을 초래할 수 있습니다.

크레아티닌 또는 요소와 같은 혈청 마커는 손상이 이미 확립된 경우에만 정보를 제공하기 때문에 현재 임상 소견 및 실험실 테스트를 기반으로 한 신장 손상 진단은 기본 신장 손상을 예측하고 손상 유형을 식별하기에는 불충분합니다. 또한, 허혈성 및/또는 신독성 세뇨관 손상, 부신생물성 신장 손상, 사구체 손상 및 세뇨관 폐색과 같은 신장 손상이 암 환자의 병리학 및 관련 치료의 결과로 발생할 수 있다는 점을 고려해야 합니다. . 따라서 ICI로 치료를 받는 환자에서 정확한 진단을 내리기 위해서는 가능한 원인에 대한 면밀한 평가가 이루어져야 하며(예를 들어, ICI에 의한 간질성 신염 대 다른 약물에 의한 다른 유형의 손상), 이를 바탕으로 관리를 진행해야 한다. 환자의 최적. 이 시나리오에서 신장 생검은 병변을 확실하게 진단하고 잠재적으로 치료를 안내하는 유일한 대안으로 제시됩니다. 최종 진단 방법이지만 합병증이 없는 침습적 기술이므로 손상 유형을 식별할 수 있는 바이오마커(감별 진단 바이오마커)를 사용할 수 있는 가능성은 관련성이 높은 진단적 진보를 나타냅니다.

진단의 또 다른 중요한 접근 방식은 손상을 조기에 식별하는 것입니다. 크레아티닌 수치(일반적으로 사용되는 지표)는 신장 기능이 이미 50% 감소할 때까지 유의한 증가를 나타내지 않기 때문입니다. 현재, 약물 치료와 관련된 초기 신장 손상의 바이오마커의 유용성이 설명되었습니다. 이러한 표지자는 신장 구조 손상의 결과로 소변에 나타나 무증상 손상을 나타내는 구성 요소 또는 대사 유도체, 분해 화합물 또는 이들의 잔류물입니다.

신장 손상 관리의 상당한 발전은 위험에 처한 피험자를 식별할 수 있는 마커, 즉 손상 이전 단계(위험 바이오마커)를 찾는 것입니다. 서로 다른 약물과 신장 독소는 완전히 아독성인 용량으로 실험 동물을 급성 신장 손상에 더 민감하게 만들거나 소인을 만들 수 있다고 정의되었습니다. 이 상황의 관련성은 치료의 부작용이나 물질에 대한 노출에 의해 분명히 영향을 받지 않은 개인이 그것을 알지 못하고 따라서 그것을 예방하기 위해 아무것도 할 수 없는 상황에서 급성 신장 손상에 노출될 수 있다는 것입니다. 또는 소인이 없는 개인에게 해를 끼치지 않는 특정 상황(기타 치료, 방사선 조영제, 환경 독소 등)에서. 이 상태와 관련하여 식별 및 특허를 받았으며 이 후천성 과민증과 관련된 비뇨기 마커를 임상 및 기술적으로 개발하고 있습니다. 이들의 임상적 적용은 이러한 소인을 감지할 뿐만 아니라 명백히 무해한 약리학적 치료 또는 병리학에 내재된 기타 환경의 결과로 얻은 개별 위험에 따라 예방적이고 개인화된 방식으로 환자를 계층화할 수 있게 합니다. 이를 바탕으로 ICI로 치료를 시작하기 전에 위험에 처한 환자가 감지할 수 있는 가능한 바이오마커를 탐색하는 것이 이 프로젝트에서 제안됩니다.

위의 모든 것에 대해 이 프로젝트는 전임상 및 임상 연구를 통해 수행됩니다. 임상 환경에서 제안된 주요 목적은 면역 체크포인트 억제제로 치료받은 환자의 신장 손상에 대한 진단 도구로서 바이오마커를 검증하는 것입니다.

1.1. 치료를 시작하기 전에 위험 환자(위험 표지자)를 감지하기 위해 1.2. 치료 중, 초기 병변(초기 바이오마커)을 발견하기 위한 첫 번째 단계에서

이러한 목적으로, 이러한 바이오마커가 ICI로 치료받은 환자의 신장 손상 관리에 유효한 도구가 될 수 있는지 여부를 연구하고 미해결 진단 요구에 대응합니다.

환자 데이터 수집

각 환자에 대한 다음 변수를 수집하는 데이터베이스가 준비됩니다: 연령, 성별, 가족력, 개인력, 종양 유형, 항종양 치료 요법, 사례의 임상 특성, 동반 질환 요인, 알레르기, 일반적인 약물, 가끔 약물 및 추적- 데이터를 올립니다.

소변 샘플링

소변 샘플을 채취하는 연구 시간은 다음과 같습니다.

• 각 항종양 주기 전(Pre ICI)
• 각 항신생물 주기 후 1주(Post ICI)

소변 샘플의 처리 및 보관 Salamanca University Hospital의 샘플의 경우 샘플은 Salamanca University Clinical Hospital의 Sample Bank에서 처리 및 보관됩니다. Valladolid University Clinical Hospital의 샘플은 종양학 서비스 자체에서 처리되고 보관됩니다. 수집 후 샘플을 원심분리하여 가능한 침전물을 제거하고 나중에 섭씨 -80도에서 여러 부분으로 냉동합니다.

임상 매개변수를 사용한 신장 기능 연구 연구 기간 동안 각 병원의 생화학 서비스에서 발행한 분석에서 크레아티닌, 요소 및 전해질의 혈장 농도를 추출합니다. 이러한 검사는 환자 치료 과정의 일부로 의사가 처방합니다.

급성 신장 손상의 초기 표지자 및 위험 표지자의 연구 연구에 필요한 나머지 분석적 결정은 IBSAL의 "신장 및 심혈관 질환의 Theranostic Unit" 실험실에서 수행될 것입니다. 그것들은 다음과 같다: 소변 크레아티닌 농도(상업용 키트), 크레아티닌 청소율(기존 수학 공식 사용), 단백뇨(Bradford 기술), 소변 NAG 배설(비색 키트 사용), KIM-1, NGAL, 알부민, 트랜스페린 및 GM2AP( ELISA 또는 웨스턴 블롯에 의해).

통계 분석 데이터 분석은 "SPSS 25.0"으로 수행됩니다. 0.05의 유의 수준이 사용됩니다. 각 사례에서 연구할 연관성 및 다음과 같은 변수 유형에 따라 다른 대비가 적용됩니다. 정규성 테스트(Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), 빈도 비교(χ2), 상관 테스트(Pearson, Spearman) , 독립적인 데이터(ANOVA 및 Kruskal-Wallis)에 대한 평균과 반복 측정에 대한 ANOVA 비교 및 ​​쌍 데이터에 대한 Wilcoxon 테스트. 마지막으로, 각 개인 또는 수집된 매개변수에 대해 측정된 여러 변수가 있는 데이터 세트를 동시에 연구하기 위해 회귀 분석, 일반 선형 모델, 이진 로지스틱 회귀 및 대응 분석과 같은 다변량 분석 기술이 사용됩니다.

연구 제한 포함된 변수는 초기 신장 손상 및 특정 신장 독소에 의해 유발된 급성 신장 손상 소인의 바이오마커입니다. 분석되지 않은 다른 (알려지지 않은) 마커가 있을 수 있으며 이는 예측, 조기 진단 또는 면역 요법 또는 면역 요법/화학 요법 치료와 관련된 신장 손상의 차등 병인 진단을 허용할 수 있습니다.