Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego Nefrotoksyczność

W ciągu ostatniej dekady postęp w wiedzy zarówno na temat odpowiedzi immunologicznej na nowotwory, jak i zrozumienie mechanizmów ich unikania, umożliwił zaprojektowanie terapii mających na celu poprawę tej odpowiedzi i zwiększenie przeżywalności pacjentów w liczbach do tej pory nie do pomyślenia. Największy sukces w tej dziedzinie osiągnięto poprzez hamowanie cząsteczek biorących udział w hamowaniu nabytej odpowiedzi immunologicznej: tzw. 1), z ich odpowiednimi ligandami. Związki zdolne do blokowania działania tych molekuł stanowią tzw. „inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego” (ICI).

Podobnie jak w przypadku terapii konwencjonalnych, działania niepożądane tych leków w wielu przypadkach ograniczają ich stosowanie. Chociaż nefrotoksyczność jest mniej powszechna niż inne powikłania (toksyczność dla wątroby, przewodu pokarmowego, skóry i płuc), wykazano, że wpływ na nerki pogarsza rokowanie u pacjentów z rakiem, u których rozwija się dysfunkcja nerek. Ponadto ostatnio promowano terapie oparte na kombinacjach ICI, aby uniknąć oporności nabytej przez guz na leczenie, a nawet były one związane z chemioterapią, która poprawiła odpowiedź, ale zwiększyła ryzyko działań niepożądanych nefrotoksycznych.

Uszkodzenie nerek w wyniku leczenia immunoterapią charakteryzuje się ostrym uszkodzeniem nerek, białkomoczem, zaburzeniami elektrolitowymi, uszkodzeniem kanalików, uszkodzeniem kłębuszków nerkowych i częściej ostrym kanalikowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek, mechanizmy toksyczne leżące u podstaw tych zdarzeń są w dużej mierze nieznane. Zwykłym postępowaniem klinicznym w przypadku wystąpienia uszkodzenia nerek jest przerwanie immunoterapii i podanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych. Jednak przerwanie leczenia może nie być właściwe bez diagnostycznego potwierdzenia progresji uszkodzenia nerek, ale kontynuacja leczenia w przypadku późniejszego potwierdzenia rozpoznania może prowadzić do ostatecznego i nieodwracalnego uszkodzenia nerek.

Obecnie diagnoza uszkodzenia nerek oparta na wynikach badań klinicznych i badaniach laboratoryjnych jest niewystarczająca, aby przewidzieć podstawowe uszkodzenie nerek i zidentyfikować rodzaj uszkodzenia, ponieważ markery w surowicy, takie jak kreatynina lub mocznik, dostarczają informacji tylko wtedy, gdy uszkodzenie jest już ustalone. Ponadto należy wziąć pod uwagę, że urazy nerek, takie jak niedokrwienne i/lub nefrotoksyczne uszkodzenie kanalików, paranowotworowe uszkodzenie nerek, urazy kłębuszków nerkowych i niedrożność kanalików mogą wystąpić u pacjentów z rakiem w wyniku ich patologii i związanej z tym terapii. . W związku z tym należy dokonać starannej oceny możliwych przyczyn w celu postawienia prawidłowego rozpoznania u pacjentów poddawanych leczeniu ICI (np. pacjenta optymalnie. W tym scenariuszu biopsja nerki jest przedstawiana jako jedyna alternatywa dla definitywnego rozpoznania zmiany i potencjalnego ukierunkowania terapii. Chociaż jest to ostateczna metoda diagnostyczna, jest techniką inwazyjną, nie pozbawioną powikłań, dlatego możliwość wykorzystania biomarkerów zdolnych do identyfikacji rodzaju uszkodzenia (biomarkerów diagnostyki różnicowej) stanowiłaby bardzo istotny postęp diagnostyczny.

Innym ważnym podejściem w diagnostyce jest wczesna identyfikacja uszkodzenia, ponieważ poziom kreatyniny (powszechnie stosowany marker) nie wykazuje znaczącego wzrostu, dopóki czynność nerek nie obniży się już o 50%. Obecnie opisano przydatność biomarkerów wczesnego uszkodzenia nerek związanych z leczeniem farmakologicznym. Markery te to składniki lub pochodne metaboliczne, związki degradacyjne lub ich pozostałości, które pojawiają się w moczu w następstwie uszkodzenia struktur nerek, wykazując uszkodzenie subkliniczne.

Znaczącym postępem w leczeniu uszkodzenia nerek byłoby znalezienie markerów zdolnych do identyfikacji osób zagrożonych, to znaczy na etapie przed uszkodzeniem (biomarkery ryzyka). Zdefiniowano, że różne leki i toksyny nerkowe, w całkowicie subtoksycznych dawkach, mogą predysponować lub uwrażliwiać zwierzęta doświadczalne na ostre uszkodzenie nerek. Istotność tej sytuacji polega na tym, że osoby, które najwyraźniej nie zostały dotknięte niepożądanymi skutkami leczenia lub narażenia na substancję, mogą być, nie wiedząc o tym, a zatem nie mogąc nic zrobić, aby temu zapobiec, być narażone na rozwój ostrego uszkodzenia nerek w sytuacjach, lub w pewnych okolicznościach (inne metody leczenia, kontrasty radiologiczne, toksyny środowiskowe itp.), które nie powodują żadnych szkód u osób niepredysponowanych. Związane z tym schorzeniem zostały zidentyfikowane i opatentowane i są klinicznie i technologicznie rozwijanymi markerami moczowymi związanymi z tą nabytą nadwrażliwością. Ich zastosowanie kliniczne pozwoliłoby nie tylko wykryć tę predyspozycję, ale także stratyfikować pacjentów w sposób prewencyjny i spersonalizowany, zgodnie z indywidualnym ryzykiem, jakie nabywają w wyniku pozornie nieszkodliwych terapii farmakologicznych lub innych okoliczności nieodłącznie związanych z ich patologią. Na tej podstawie w niniejszym projekcie proponuje się zbadanie możliwych biomarkerów, które mogą zostać wykryte przez pacjentów z grupy ryzyka przed rozpoczęciem leczenia ICI.

W związku z powyższym projekt ten zostanie przeprowadzony w ramach badań przedklinicznych i klinicznych. Głównym celem proponowanym w warunkach klinicznych jest walidacja biomarkerów jako narzędzi diagnostycznych uszkodzenia nerek u pacjentów leczonych inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego:

1.1. Przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia pacjentów z grupy ryzyka (markery ryzyka) 1.2. Podczas leczenia, w pierwszej fazie w celu wykrycia wczesnych zmian (wczesnych biomarkerów)

W tym celu zamierza się zbadać, czy te biomarkery mogą być ważnym narzędziem w postępowaniu z uszkodzeniem nerek u pacjentów leczonych ICI, odpowiadając na nierozwiązaną potrzebę diagnostyczną.

GROMADZENIE DANYCH PACJENTA

Dla każdego pacjenta zostanie przygotowana baza danych, która gromadzi następujące zmienne dla każdego pacjenta: wiek, płeć, wywiad rodzinny, wywiad osobisty, rodzaj guza, schemat leczenia przeciwnowotworowego, charakterystykę kliniczną przypadku, czynniki współistniejące, alergie, zwykłe leki, leki okazjonalne i obserwację dane w górę.

Pobieranie próbek moczu

Godziny badania, w których będą pobierane próbki moczu, będą następujące:

• Przed każdym cyklem przeciwnowotworowym (Pre ICI)
• Tydzień po każdym cyklu przeciwnowotworowym (Post ICI)

Przetwarzanie i przechowywanie próbek moczu W przypadku próbek ze Szpitala Uniwersyteckiego w Salamance, próbki będą przetwarzane i przechowywane w Banku Próbek Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Salamance. Próbki z Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Valladolid będą przetwarzane i przechowywane w samej służbie onkologicznej. Po pobraniu próbki zostaną odwirowane w celu usunięcia ewentualnych osadów, a następnie zamrożone w kilku porcjach w temperaturze -80 stopni Celsjusza.

Badanie funkcji nerek przy użyciu parametrów klinicznych Przez cały czas badania stężenie kreatyniny, mocznika i elektrolitów w osoczu będzie uzyskiwane z danych analitycznych wydanych przez służby biochemiczne odpowiednich szpitali. Testy te są przepisywane przez lekarzy w ramach procesu opieki nad pacjentem.

Badanie wczesnych markerów i markerów ryzyka ostrego uszkodzenia nerek Reszta niezbędnych do badania oznaczeń analitycznych zostanie wykonana w laboratorium „Oddziału Teranostycznego Chorób Nerek i Układu Krążenia” IBSAL. Są to: stężenie kreatyniny w moczu (zestaw handlowy), klirens kreatyniny (przy użyciu konwencjonalnych wzorów matematycznych), białkomocz (technika Bradforda), wydalanie NAG z moczem (przy użyciu zestawu kolorymetrycznego), KIM-1, NGAL, albumina, transferyna i GM2AP ( metodą ELISA lub Western błot).

ANALIZA STATYSTYCZNA Analiza danych zostanie przeprowadzona za pomocą „SPSS 25.0”. Zastosowany zostanie poziom istotności 0,05. Zastosowane zostaną różne kontrasty w zależności od związku, który ma być badany w każdym przypadku, oraz rodzaju zmiennych, takich jak: test normalności (Kolmogorova-Smirnova, Shapiro-Wilka), porównanie częstości (χ2), test korelacji (Pearson, Spearman). , porównanie średnich dla danych niezależnych (ANOVA i Kruskala-Wallisa) i ANOVA dla pomiarów powtarzanych oraz test Wilcoxona dla danych sparowanych. Wreszcie, aby jednocześnie badać zestawy danych z kilkoma zmiennymi mierzonymi dla każdej osoby lub zebranego parametru, zostaną wykorzystane techniki analizy wielowymiarowej, takie jak: analiza regresji, ogólne modele liniowe, binarna regresja logistyczna i analiza korespondencji.

OGRANICZENIA BADANIA Uwzględnione zmienne to biomarkery wczesnego uszkodzenia nerek i predyspozycji do ostrego uszkodzenia nerek wywołanego przez niektóre toksyny nerkowe. Niewykluczone, że istnieją inne (nieznane) markery, nie analizowane, które mogą przewidywać, diagnozować wcześniej lub pozwalać na różnicową diagnostykę etiologiczną uszkodzenia nerek związanego z leczeniem immunoterapią lub immunoterapią/chemioterapią.