Immuunitarkistuspisteen estäjät Nefrotoksisuus

Viimeisen vuosikymmenen aikana sekä kasvainten immuunivasteen että niiden kiertomekanismien ymmärtämisen edistyminen on mahdollistanut hoitojen suunnittelun, joilla pyritään parantamaan mainittua vastetta ja lisäämään potilaiden eloonjäämistä toistaiseksi käsittämättömissä luvuissa. Suurin menestys tällä alalla on saavutettu adaptiivisen immuunivasteen jarruttamiseen osallistuvien molekyylien: ns. CTLA-4:n (sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni-4) ja PD-1:n (ohjelmoitu solukuolemaproteiini) esto. 1) vastaavien ligandien kanssa. Yhdisteet, jotka pystyvät estämään näiden molekyylien toiminnan, muodostavat niin kutsutut "immuunitarkistuspisteen estäjät" (ICI).

Kuten perinteisten hoitojen yhteydessä, näiden lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset rajoittavat monissa tapauksissa niiden käyttöä. Vaikka nefrotoksisuus on vähemmän yleistä kuin muut komplikaatiot (maksa-, maha-suoli-, iho- ja keuhkotoksisuus), munuaisvaikutusten on osoitettu huonontavan ennustetta syöpäpotilailla, joille kehittyy munuaisten vajaatoiminta. Lisäksi ICI-yhdistelmiin perustuvia hoitoja on viime aikoina edistetty estämään kasvaimen saamaa vastustuskykyä hoidolle, ja niitä on liitetty jopa kemoterapiaan, joka on parantanut vastetta, mutta lisännyt munuaistoksisten haittatapahtumien riskiä.

Immunoterapiahoidosta johtuvalle munuaisvauriolle on tunnusomaista akuutti munuaisvaurio, proteinuria, elektrolyyttihäiriöt, tubulusvauriot, glomerulaariset vauriot ja useammin akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti. Näiden tapahtumien taustalla olevat toksiset mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia. Tavallinen kliininen toimenpide munuaisvaurion ilmaantuessa on immunoterapiahoidon keskeyttäminen ja systeemisten kortikosteroidien antaminen. Hoidon keskeyttäminen ei kuitenkaan välttämättä ole tarkoituksenmukaista ilman diagnostista vahvistusta munuaisvaurion etenemisestä, mutta hoidon jatkaminen, jos diagnoosi myöhemmin vahvistetaan, voi johtaa lopulliseen ja peruuttamattomaan munuaisvaurioon.

Tällä hetkellä kliinisiin löydöksiin ja laboratoriotutkimuksiin perustuva munuaisvaurion diagnoosi ei riitä ennustamaan taustalla olevaa munuaisvauriota ja tunnistamaan vaurion tyyppiä, koska seerumin markkerit, kuten kreatiniini tai urea, antavat tietoa vasta, kun vaurio on jo todettu. Lisäksi on otettava huomioon, että syöpäpotilailla voi esiintyä munuaisvaurioita, kuten iskeeminen ja/tai nefrotoksinen tubulusvaurio, paraneoplastinen munuaisvaurio, glomerulaarinen vaurio ja tubulustukos, johtuen heidän patologistaan ​​ja siihen liittyvästä hoidosta. . Siksi mahdollisia syitä on arvioitava huolellisesti oikean diagnoosin tekemiseksi ICI-hoitoa saavilla potilailla (esimerkiksi ICI:n aiheuttama interstitiaalinen nefriitti vs. muuntyyppiset muiden lääkkeiden aiheuttamat vauriot) ja edetä sen perusteella hoitoon. potilaan optimaalisesti. Tässä skenaariossa munuaisbiopsia esitetään ainoana vaihtoehtona vaurion lopulliseksi diagnosoimiseksi ja mahdollisesti hoidon ohjaamiseksi. Vaikka se on lopullinen diagnostinen menetelmä, se on invasiivinen tekniikka, joka ei ole ilman komplikaatioita, joten mahdollisuus käyttää biomarkkereita, jotka pystyvät tunnistamaan vaurion tyypin (differentiaalidiagnoosin biomarkkereita), olisi erittäin tärkeä diagnostinen edistysaskel.

Toinen tärkeä lähestymistapa diagnoosissa on vaurion varhainen tunnistaminen, koska kreatiniinitasot (yleisesti käytetty markkeri) eivät nouse merkittävästi ennen kuin munuaisten toiminta on jo heikentynyt 50 %. Tällä hetkellä on kuvattu lääkehoitoon liittyvien varhaisten munuaisvaurioiden biomarkkereiden käyttökelpoisuutta. Nämä markkerit ovat komponentteja tai aineenvaihduntajohdannaisia, hajoamisyhdisteitä tai niiden jäänteitä, jotka ilmaantuvat virtsaan munuaisten rakenteiden vaurioitumisen seurauksena ja osoittavat subkliinisiä vaurioita.

Merkittävä edistysaskel munuaisvaurion hoidossa olisi löytää markkereita, jotka kykenisivät tunnistamaan riskissä olevat kohteet, eli vauriota edeltävässä vaiheessa (riskibiomarkkerit). On määritelty, että erilaiset lääkkeet ja munuaistoksiinit pystyvät täysin subtoksisina annoksina altistamaan tai tekemään koe-eläimistä herkempiä akuutille munuaisvauriolle. Tämän tilanteen merkitys on se, että henkilöt, jotka eivät ilmeisesti vaikuta hoidon haittavaikutuksiin tai aineelle altistumiseen, voivat tietämättään ja siksi eivät voi tehdä mitään sen estämiseksi, alttiina kehittyville munuaisvaurioille, jotka ovat akuutteja tilanteissa, tai tietyissä olosuhteissa (muut hoidot, radiologiset kontrastit, ympäristömyrkyt jne.), jotka eivät aiheuta haittaa ei-altistuville henkilöille. Tähän sairauteen liittyvänä se on tunnistettu ja patentoitu, ja ne ovat kliinisesti ja teknisesti kehittyviä virtsan merkkiaineita, jotka liittyvät tähän hankittuun yliherkkyyteen. Niiden kliininen käyttö mahdollistaisi tämän alttiuden havaitsemisen lisäksi myös potilaiden jakamisen ennaltaehkäisevästi ja yksilöllisesti sen yksilöllisen riskin mukaan, jonka he saavat ilmeisen vaarattomien farmakologisten hoitojen tai muiden patologiaan liittyvien olosuhteiden seurauksena. Tämän perusteella tässä hankkeessa ehdotetaan tutkimaan mahdollisia biomarkkereita, jotka riskipotilaat voivat havaita ennen ICI-hoidon aloittamista.

Kaiken edellä mainitun osalta tämä projekti toteutetaan prekliinisillä ja kliinisillä tutkimuksilla. Kliinisessä ympäristössä ehdotettu päätavoite on validoida biomarkkerit munuaisvaurioiden diagnostisina työkaluina potilailla, joita hoidetaan immuunitarkistuspisteen estäjillä:

1.1. Ennen hoidon aloittamista riskipotilaiden havaitsemiseksi (riskimarkkerit) 1.2. Hoidon aikana ensimmäisessä vaiheessa varhaisten leesioiden havaitsemiseksi (varhaiset biomarkkerit)

Tätä tarkoitusta varten on tarkoitus tutkia, voivatko nämä biomarkkerit olla pätevä työkalu munuaisvaurion hoidossa ICI:llä hoidetuilla potilailla, jotka vastaavat ratkaisemattomaan diagnostiseen tarpeeseen.

POTILASTIETOJEN KERÄÄMINEN

Laaditaan tietokanta, joka kerää jokaisesta potilaasta seuraavat muuttujat: ikä, sukupuoli, sukuhistoria, henkilöhistoria, kasvaintyyppi, kasvainten vastainen hoito, tapauksen kliiniset ominaisuudet, komorbiditeettitekijät, allergiat, tavalliset lääkkeet, satunnaiset lääkkeet ja seuraavat tiedot ylös.

Virtsan näytteenotto

Tutkimusajat, jolloin virtsanäytteitä otetaan, ovat seuraavat:

• Ennen jokaista antineoplastista sykliä (Pre ICI)
• Viikko kunkin antineoplastisen syklin jälkeen (post ICI)

Virtsanäytteiden käsittely ja varastointi Salamancan yliopistollisesta sairaalasta otettavien näytteiden osalta näytteet käsitellään ja säilytetään Salamancan yliopistollisen kliinisen sairaalan näytepankissa. Valladolidin yliopistollisen kliinisen sairaalan näytteet käsitellään ja säilytetään itse onkologiassa. Keräyksen jälkeen näytteet sentrifugoidaan mahdollisten sedimenttien poistamiseksi ja jäädytetään myöhemmin useissa erissä -80 celsiusasteessa.

Munuaisten toiminnan tutkimus kliinisillä parametreilla Kaikkina tutkimuksen aikoina plasman kreatiniini-, urea- ja elektrolyyttipitoisuudet erotetaan kyseisten sairaaloiden biokemian palvelun julkaisemista analyyseista. Lääkärit määräävät nämä testit osana potilaan hoitoprosessia.

Akuutin munuaisvaurion varhaisten markkerien ja riskimarkkerien tutkimus Loput tutkimukseen tarvittavat analyyttiset määritykset tehdään IBSAL:n "munuais- ja sydän- ja verisuonitautien teranostisen yksikön" laboratoriossa. Ne ovat seuraavat: virtsan kreatiniinipitoisuus (kaupallinen pakkaus), kreatiniinipuhdistuma (perinteisiä matemaattisia kaavoja käyttäen), proteinuria, (Bradford-tekniikka), NAG-eritys virtsaan (käyttämällä kolorimetristä pakkausta), KIM-1, NGAL, albumiini, transferriini ja GM2AP ( ELISA:lla tai Western blotilla).

TILASTOANALYYSI Tietojen analysointi tehdään "SPSS 25.0":lla. Merkitystasoa 0,05 käytetään. Erilaisia ​​kontrasteja käytetään kussakin tapauksessa tutkittavasta assosiaatiosta ja muuttujien tyypistä riippuen, kuten: normalisointitesti (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), frekvenssivertailu (χ2), korrelaatiotesti (Pearson, Spearman) , keskiarvojen vertailu riippumattomille tiedoille (ANOVA ja Kruskal-Wallis) ja ANOVA toistuville mittauksille ja Wilcoxon-testi parillisille tiedoille. Lopuksi, jotta voidaan samanaikaisesti tutkia datajoukkoja, joissa on useita muuttujia mitattuna kullekin yksilölle tai kerätylle parametrille, käytetään monimuuttujaanalyysin tekniikoita, kuten: regressioanalyysi, yleiset lineaariset mallit, binäärilogistinen regressio ja vastaavuusanalyysi.

TUTKIMUKSEN RAJOITUKSET Mukana olevat muuttujat ovat varhaisen munuaisvaurion ja tiettyjen munuaistoksiinien aiheuttaman akuutin munuaisvaurion alttiuden biomarkkereita. On mahdollista, että on olemassa muita (tuntemattomia) markkereita, joita ei ole analysoitu ja jotka voivat ennustaa, diagnosoida aikaisemmin tai mahdollistaa immunoterapian tai immunoterapian/kemoterapian hoitoon liittyvän munuaisvaurion etiologisen erotusdiagnoosin.