上衣腫の小児に対するHER2特異的キメラ抗原受容体（CAR）T細胞

審査基準

1. 腫瘍

   -患者は、再発性または進行性の上衣腫の診断を受けている必要があります。 すべての腫瘍は、診断時または再発時に組織学的検証を受けなければなりません。

2. 前治療

   -患者は、最大安全な外科的切除を含む標準的な治療を受けている必要があります登録前の局所補助放射線療法。

3. 適切な治験前腫瘍組織

   -患者は、HER2の状態を判断するために、十分な治験前の腫瘍材料を入手できる必要があります。 最新の切除または再発性疾患の生検からの腫瘍組織が好ましい。 利用できない場合は、以前の再発または最初の診断時からの腫瘍組織が許容されます。

   a. 1 つの例外は、以前に HER2 を対象とした治療 (トラスツズマブを含むがこれに限定されない) を受けた患者です。これらの患者は、HER2 のダウンレギュレーションまたは損失の可能性があるため、治療を中止した後に腫瘍の HER2 の状態を評価する必要があります。

   腫瘍生検は、HER2スクリーニングの目的では実施されません。 腫瘍組織が利用できない場合、またはHER2検査に不十分な場合、患者はPBTC-059のスクリーニングに適格ではありません。 免疫組織化学（IHC）による腫瘍スクリーニングは、テキサス小児病院で検証された検査方法を使用して集中的に行われます。 スクリーニング用のサンプルは、スクリーニングの登録から 7 日以内に発送する必要があります。

4. 既知の HIV 陽性

   HIV 陽性であることがわかっている患者は、レトロウイルスベクターを使用して遺伝子改変された CAR T 細胞をこれらの患者に注入することの安全性と有効性が不明であるため、不適格です。 さらに、この研究で治療に使用される免疫抑制は、許容できないリスクをもたらします。

5. 年

   -患者は、スクリーニングの同意時に1歳以上21歳以下でなければなりません。

6. スクリーニング同意書

   -患者または親/保護者は同意を理解でき、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意思があります。 機関のガイドラインで要求されるように、年齢および発達に適した同意を得る必要があります。

7. 研究治療登録の潜在的適格性

この試験のためにスクリーニングされる患者は、腫瘍が HER2 陽性である場合、セクション 3.3 に記載されている治療基準を満たすことが合理的に予想されます。

調達基準

すべての被験者は、HER2 CAR T細胞製品を製造するための末梢血調達時に、以下の包含および除外適格基準を満たさなければなりません。 例外はありません。 調達の適格性を確立するためのすべての臨床および検査評価は、登録前の 14 日以内に行う必要があります。 ラボ要件の詳細と調達採血日の計画については、セクション 6.1 を参照してください。

調達対象基準

1. 腫瘍

   -患者はスクリーニングを受け、HER2陽性の再発性または進行性上衣腫と診断されている必要があります。

2. パフォーマンス スコア

   Karnofsky Performance Scale (> 16 歳の場合の KPS) または Lansky Performance Score (≤ 16 歳の場合の LPS) (付録 C) は、調達から 1 週間以内に評価され、≥ 60% でな​​ければなりません。 神経障害のために歩くことができないが、車いすに乗っている患者は、セクション 3.3.1.7 で説明されているように神経障害が安定している場合、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

3. 前治療

   -患者は、調達のための登録日の21日以上前に細胞毒性化学療法の最後の投与を受けている必要があります。

4. 臓器機能

   -患者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

   1. 末梢絶対好中球数 (ANC) > 1.0 x 109 細胞/L
   2. 血小板数 ≥ 75 100 x 109 cells/L (サポートなし、4 日以内に血小板輸血なしと定義)
   3. -ヘモグロビン≥8 g / dL（赤血球輸血を受ける可能性があります）
   4. -総ビリルビン≤1.5 x年齢の正常上限（ULN）
   5. -アラニントランスアミナーゼ（ALT / SGPT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST / SGOT）≤3 x 施設の正常上限（ULN）の年齢
   6. -血清クレアチニン < 1.5 x 施設の年齢および性別の正常上限。 -基準を満たしていないが、24時間のクレアチニンクリアランスまたは糸球体濾過率（GFR）（放射性同位体またはイオタラム酸）が70 mL /分/ 1.73以上の患者 m2が対象です。

   7. 肺機能

      • パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度は、室内空気で 93% 以上です。

5. 併用薬

   全身性コルチコステロイドを投与されている患者は、調達前の少なくとも 2 週間は安定した用量または減少した用量でなければならず、コルチコステロイドの用量はデキサメタゾン 0.75 mg/m2/日 (または同等物) 以下でなければなりません。 局所、眼、鼻腔内、または吸入コルチコステロイドの使用は許可されています。

6. 調達同意書

   -患者または親/保護者は同意を理解でき、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意思があります。 機関のガイドラインで要求されるように、年齢および発達に適した同意を得る必要があります。

7. 研究登録の潜在的適格性

この試験のために血液サンプルの調達に成功した患者は、セクション 3.3 に記載された治療基準を満たし、調達日から 180 日以内に治療を開始することが合理的に予想されます。 治療スロットは、指定された 180 日を超えて保持されることはなく、そのような患者は、スロットの空き状況によっては、この研究で治療を受けることができない場合があります。

調達除外基準

1.既知のHIV陽性

HIV 陽性であることがわかっている患者は、レトロウイルスベクターを使用して遺伝子改変された CAR T 細胞をこれらの患者に注入することの安全性と有効性が不明であるため、不適格です。 さらに、この研究で治療に使用される免疫抑制は、許容できないリスクをもたらします。

治療基準

すべてのフェーズ I (階層 1) および外科 (階層 2) 被験者は、治療への登録時に以下の包含および除外適格基準を満たさなければなりません。 例外はありません。 画像検査は、登録前の 14 日以内に行う必要があります。 治療の適格性を確立するための他のすべての臨床および検査評価は、登録の7日前に行う必要があります。

治療の包含基準

1. 診断

   -再発性または進行性のHER2陽性上衣腫の組織学的診断が確認された患者。 組織学的検証は、診断時または再発時から行うことができます。 再発の問題がある場合は、プロトコル治療に登録する前に、フォローアップイメージングで組織学的検証、または進行の検証が必要です。

2. 病状

   フェーズ I (層 1) - 適格となるためには、患者は評価可能な疾患を持っている必要があります。 評価可能な疾患には、次のように定義された測定可能な疾患または測定不可能な疾患が含まれます。

   1. 測定可能な疾患（増強または非増強腫瘍）：

      • 少なくとも 1 cm、または
      • 少なくとも 2 倍 (両方の垂直直径で) MRI スライスの厚さにスライス間のギャップを加えたもの。

   2. 測定不能疾患（小さすぎて正確に測定できない腫瘍）：

      • 少なくとも 1 つの垂直方向の寸法が 1 cm 未満、または
      • MRI スライスの厚さとスライス間のギャップの 2 倍未満です。

   注: 軟髄膜疾患は、測定不能ですが評価可能と見なされます。

   外科的研究 (階層 2) - 測定可能な疾患 (セクション 3.3.1.2.1) を有する患者で、腫瘍切除が臨床的に適応され、CAR T 細胞注入後に実行可能。

3. 年

   -患者は、治療のための登録時に1歳以上22歳以下でなければなりません。

4. HER2 CAR T細胞製品

   患者は、注入に利用できる凍結保存された自己 HER2 CAR T 細胞製品の処方用量を少なくとも 1 つ持っている必要があります。

5. 以前の抗腫瘍療法

   細胞傷害性化学療法：患者は、治療のための研究登録の少なくとも28日前に細胞傷害性化学療法を受けてはならず、急性治療関連の毒性から回復している必要があります（適格基準で定義されていない場合はグレード1未満として定義;脱毛症を除く）入る前にこの研究。

   生物学的、標的、または治験薬（抗腫瘍薬）：患者は、当該薬物の最後の受領から少なくとも 28 日間の期間が必要であり、すべての急性毒性効果から回復している必要があります。

   1. 投与後 28 日を超えて急性の有害事象が発生している薬剤の場合、この期間は、有害事象の発生が知られている期間を超えて延長する必要があります。

   モノクローナル抗体、チェックポイント阻害剤、および半減期の延長が知られているその他の薬剤：患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復し、試験登録の 28 日以上前に薬剤の最後の投与を受けている必要があります。

   養子細胞療法：患者は、細胞製品に関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の少なくとも90日前に細胞製品の最後の投与を受けている必要があります。 （注：養子細胞療法を以前に受けた患者は、遺伝毒性を含む長期毒性の評価のために必要に応じて、以前の研究の評価スケジュールに従って長期フォローアップ評価を続けることができます。）

   放射線: 患者は以下の最後の割合を持っていなければなりません:

   a. -頭蓋脊髄照射、全脳照射、全身照射、または骨盤または脊椎の50％以上への放射線 登録の3か月以上前（90日）に登録。

   b. -登録の42日以上前の腫瘍への局所緩和放射線照射。 c. 腫瘍に対する放射線（非緩和的）を受ける患者は、放射線の最後の部分が完了してから少なくとも6週間後に行われた画像検査で疾患の進行を確認している必要があります。

   手術：患者は、治療のために登録から14日以内に手術を受けていてはならず、十分な創傷治癒があり、手術による他の急性効果から回復している必要があります。 1 つの例外は、中心静脈カテーテルの配置です。これは、研究の治療開始までの任意の時点で許可されます。

6. 成長因子

   患者は、登録前に少なくとも 7 日間、すべてのコロニー形成成長因子を使用していない必要があります (例: フィルグラスチム、サルグラモスチム、またはエリスロポエチン)。 患者が長時間作用型製剤を受け取った場合、14 日が経過している必要があります。

7. コルチコステロイド

   -全身性コルチコステロイドを投与されている患者は、治療登録前の少なくとも14日間は安定した用量または減少した用量でなければならず、コルチコステロイドの用量は14日間のデキサメタゾン0.5 mg / m2 /日（または同等）以下でなければなりません事前登録。 局所、眼、鼻腔内、または吸入コルチコステロイドの使用は許可されています。

8. 神経学的状態

   神経障害のある患者では、障害は登録前に最低 7 日間安定している必要があります。 ベースラインの詳細な神経学的検査では、研究への治療登録時の患者の神経学的状態を明確に記録する必要があります。

   発作が十分に制御されている場合、発作性疾患の患者が登録される場合があります。

9. 業績状況

   Karnofsky Performance Scale (> 16 歳の KPS) または Lansky Performance Score (≤ 16 歳の LPS) (付録 C) は、登録後 1 週間以内に評価され、≥ 60% である必要があります。 神経障害のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

10. 臓器機能

    セクション3.2.1.4で定義されているように、患者は適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

11. 妊娠予防

    妊娠中または子供の父親になる可能性のある患者は、この研究で治療を受けている間、禁欲を含む医学的に許容される形の避妊を喜んで使用する必要があります。

12. インフォームドコンセント

-患者または親/保護者は同意を理解でき、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意思があります。 機関のガイドラインで要求されるように、年齢および発達に適した同意を得る必要があります。

1. セクション 3.3.1.2.1 の適格基準を満たす患者は、フェーズ I 治療同意 (層 1) を使用して登録する必要があります。
2. セクション 3.3.1.2.2 に従って適格基準を満たす患者は、外科的研究の治療同意 (階層 2) を使用して登録する必要があります。

治療除外基準

1. 画像検査で大きな腫瘍を有する患者

   巨大な腫瘍は次のように定義されます。

   1. > 単一の最大寸法が 6 cm、または
   2. 切迫したヘルニアの症状または兆候の有無にかかわらず、正中線シフトにつながる鉤ヘルニアまたは質量効果を引き起こす腫瘍、または
   3. 脳脊髄液 (CSF) の流れの障害。
2. 腫瘍による脳幹の関与から生じる症状または徴候を伴うテント下腫瘍。 -以前の手術に続発する安定した脳神経欠損症の患者は除外されません。
3. 外科研究 (階層 2): 腫瘍の外科的切除が緊急に必要な患者。
4. 妊娠中または授乳中

妊娠中の女性または授乳中の母親は、この研究から除外されます。

a. -出産の可能性のある女性患者は、治療への登録開始から7日以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

妊娠中または授乳中の女性は、HER2 CAR を発現するように遺伝子操作された T 細胞を使用すると、胎児または授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性がある未知のリスクがあるため、この研究から除外されます。 マウスでの前臨床試験では、標的抗原である HER2 が、心臓の小柱、頭蓋感覚神経節、および運動ニューロンの発達の正常な胎児の発達に必要であることを示しています.75 さらに、リンパ除去化学療法薬のフルダラビンとシクロホスファミドは、どちらも妊娠クラス D の薬です。

4.併発疾患

-活動的な自己免疫疾患、記録された自己免疫疾患/症候群の病歴、または進行中の全身性ステロイドまたは全身性免疫抑制剤を必要とするその他の状態を有する患者 a.白斑または寛解した喘息・アトピーの患者 ｂ． ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症またはシェーグレン症候群の患者 ｃ． -コルチコステロイドの生理学的用量を必要とする患者（最大0.5 mg / m2 /日デキサメタゾン相当）

-肺炎または重大な間質性肺疾患の病歴または進行中

-進行中またはアクティブな制御されていない感染

-臨床的に重要な無関係の全身性疾患（重篤な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能障害）を有する患者 治験責任医師の意見では、プロトコル療法に耐える患者の能力を損なう、毒性または研究の手順または結果を妨げる可能性があります。

次のいずれかの心疾患を有する患者

1. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 機能クラス III または IV
2. -Torsade de pointesまたはペースメーカーを必要とするが、これらに限定されない臨床的に重大な心不整脈
3. -心エコー検査（ECHO）で決定された50％未満の左心室駆出率

-既知のHIV陽性

a. HIV 陽性患者は、レトロウイルスベクターを使用して遺伝子改変された CAR T 細胞をこれらの患者に注入することの安全性と有効性が不明であるため、不適格です。 さらに、この研究で治療に使用される免疫抑制は、許容できないリスクをもたらします。

5. 併用薬

他の抗がん剤または治験薬療法を受けている患者は不適格です。

-登録の30日前までに生ワクチンの最後のワクチン接種を受けた患者は不適格です。

1. 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフス (経口) ワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、生ワクチンのタイムラインを満たさなければなりません。

ハーブ調剤/医薬品 (ビタミンを除く): セイヨウオトギリソウ、カバ、マオウ (マオウ)、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン (DHEA)、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、ブラックコホッシュ、高麗人参を含むがこれらに限定されない。 患者は、登録の少なくとも7日前に、すべての漢方薬と栄養補助食品の使用を中止する必要があります。

6. 参加できない

-治験責任医師の意見では、必要なフォローアップ訪問に戻ることを望まない、またはできない患者、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究を取得するか、薬物投与計画、その他の研究手順、および研究制限を順守するために必要です。

7. アレルギー

-類似の化学的または生物学的組成の化合物（マウスタンパク質含有製品、ジメチルスルホキシド（DMSO）、またはデキストラン40）に起因するアレルギー反応の病歴を持つ患者。