HER2-spesifiset kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-solut lapsille, joilla on ependymooma

Seulonnan kriteerit

1. Kasvain

   Potilaalla on oltava toistuva tai etenevä ependymoomadiagnoosi. Kaikilla kasvaimilla on oltava histologinen vahvistus joko diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä.

2. Aikaisempi terapia

   Potilaan on täytynyt saada tavanomaista hoitoa, mukaan lukien maksimaalinen turvallinen kirurginen resektio ja sen jälkeen paikallinen adjuvanttisädehoito ennen ilmoittautumista.

3. Riittävä esitutkimuskasvainkudos

   Potilaalla on oltava saatavilla riittävästi esitutkimusta kasvainmateriaalia HER2-statuksen määrittämiseksi. Edullisesti uusiutuvan sairauden resektiosta tai biopsiasta saatu kasvainkudos. Jos sitä ei ole saatavilla, kasvainkudos aiemmista uusiutumisista tai alkuperäisen diagnoosin ajankohdasta on hyväksyttävä.

   a. Yksi poikkeus on potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet HER2-ohjattua hoitoa (mukaan lukien trastutsumabi, mutta niihin rajoittumatta); näiden potilaiden on arvioitava kasvaimen HER2-status hoidon lopettamisen jälkeen, koska HER2:n säätelyn heikkeneminen tai häviäminen on mahdollista.

   Kasvainbiopsiaa ei tehdä HER2-seulontaa varten. Potilaat eivät ole kelvollisia PBTC-059-seulontaan, jos kasvainkudosta ei ole saatavilla tai jos se ei riitä HER2-testaukseen. Immunohistochemistry (IHC) -kasvainseulonta tehdään keskitetysti Texasin lastensairaalassa validoidulla testausmenetelmällä. Näyte seulontaa varten on lähetettävä 7 päivän kuluessa seulontaan ilmoittautumisesta.

4. Tunnettu HIV-positiivisuus

   Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia, eivät ole tukikelpoisia, koska näille potilaille retrovirusvektoreilla geneettisesti muunnettujen CAR T-solujen infusoinnin turvallisuutta ja tehoa ei tunneta. Lisäksi tässä tutkimuksessa hoidossa käytetty immunosuppressio aiheuttaa kohtuuttoman riskin.

5. Ikä

   Potilaan tulee olla ≥ 1 mutta ≤ 21-vuotias seulonnan suostumuksen ajankohtana.

6. Seulonnan suostumus

   Potilas tai vanhempi/huoltaja ymmärtää suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan laitoksen ohjeiden mukaisesti. Ikä- ja kehityssuunnitelma on hankittava instituutioiden ohjeiden mukaisesti.

7. Mahdollinen kelpoisuus opintohoitoon ilmoittautumiseen

Potilaiden, jotka seulotaan tätä tutkimusta varten, pitäisi kohtuudella olettaa täyttävän kohdassa 3.3 kuvatut hoidon kriteerit, jos heidän kasvaimensa on HER2-positiivinen.

Hankinnan kriteerit

Kaikkien koehenkilöiden on täytettävä seuraavat hyväksymis- ja poissulkemiskriteerit perifeerisen veren hankinnan yhteydessä HER2 CAR T-solutuotteen valmistukseen. Poikkeuksia ei anneta. Kaikki kliiniset ja laboratorioarvioinnit hankintakelpoisuuden vahvistamiseksi on tehtävä 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista. Katso kohdasta 6.1 lisätietoja laboratoriovaatimuksista ja verenkeräyspäivämäärän suunnittelusta.

Hankinnan osallistumiskriteerit

1. Kasvain

   Potilaan on oltava seulottu ja todettu, että hänellä on HER2-positiivinen uusiutuva tai progressiivinen ependymooma.

2. Suorituskykypisteet

   Karnofsky Performance Scale (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lansky Performance Score (LPS ≤ 16-vuotiaille) (Liite C) arvioituna viikon sisällä hankinnasta on oltava ≥ 60 %. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään neurologisten vajeiden vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi edellyttäen, että neurologinen vajavaisuus on vakaa, kuten kohdassa 3.3.1.7 kuvataan.

3. Aikaisempi terapia

   Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos sytotoksista kemoterapiaa yli 21 päivää ennen hankintaan ilmoittautumispäivää.

4. Elintoiminto

   Potilaalla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,0 x 109 solua/l
   2. Verihiutaleiden määrä ≥ 75 100 x 109 solua/l (ei tuettua, määritellään verihiutaleiden siirtoon puuttumiseksi 4 päivän kuluessa)
   3. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (voi saada punasolusiirtoja)
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
   5. Alaniinitransaminaasi (ALT /SGPT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST/SGOT) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
   6. Seerumin kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja iän ja sukupuolen mukaan. Potilaat, jotka eivät täytä kriteerejä, mutta joiden 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) (radioisotooppi tai iotalamaatti) on ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ovat tukikelpoisia.

   7. Keuhkojen toiminta

      • Pulssioksimetrialla mitattu happisaturaatio on ≥ 93 % huoneilmasta.

5. Samanaikainen lääkitys

   Potilaiden, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja, tulee olla vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään kahden viikon ajan ennen hankintaa, ja kortikosteroidiannoksen on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin deksametasoni 0,75 mg/m2/vrk (tai vastaava). Paikallisten, okulaaristen, intranasaalisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua.

6. Hankinnan suostumus

   Potilas tai vanhempi/huoltaja ymmärtää suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan laitoksen ohjeiden mukaisesti. Ikä- ja kehityssuunnitelma on hankittava instituutioiden ohjeiden mukaisesti.

7. Mahdollinen kelpoisuus opintoihin ilmoittautumiseen

Potilaiden, joiden verinäytteet on hankittu onnistuneesti tähän tutkimukseen, tulee kohtuudella olettaa täyttävän kohdassa 3.3 kuvatut hoidon kriteerit ja aloittavan hoidon 180 päivän kuluessa hankintapäivästä. Hoitoaikaa ei pidetä määritetyn 180 päivän jälkeen, ja tällaiset potilaat eivät ehkä voi saada hoitoa tässä tutkimuksessa hoitoajan saatavuudesta riippuen.

Hankinnan poissulkemiskriteerit

1. Tunnettu HIV-positiivisuus

Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia, eivät ole tukikelpoisia, koska näille potilaille retrovirusvektoreilla geneettisesti muunnettujen CAR T-solujen infusoinnin turvallisuutta ja tehoa ei tunneta. Lisäksi tässä tutkimuksessa hoidossa käytetty immunosuppressio aiheuttaa kohtuuttoman riskin.

Hoidon kriteerit

Kaikkien vaiheen I (Stratum 1) ja kirurgisten (Stratum 2) koehenkilöiden on täytettävä seuraavat hyväksymis- ja poissulkemiskriteerit hoitoon ilmoittautumisen yhteydessä. Poikkeuksia ei anneta. Kuvantamistutkimukset tulee tehdä 14 päivää ennen ilmoittautumista. Kaikki muut kliiniset ja laboratoriotutkimukset hoitokelpoisuuden vahvistamiseksi on tehtävä 7 päivää ennen ilmoittautumista.

Hoidon sisällyttämiskriteerit

1. Diagnoosi

   Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu toistuva tai etenevä HER2-positiivinen ependymooma. Histologinen vahvistus voi olla diagnoosin tai uusiutumisen ajankohdasta. Tapauksissa, joissa on kyse uusiutumisesta, histologinen varmistus tai etenemisen varmistaminen seurantakuvauksessa vaaditaan ennen protokollahoitoon ilmoittautumista.

2. Sairauden tila

   Vaihe I (Stratum 1) - Potilailla on oltava arvioitava sairaus, jotta he voivat olla kelvollisia. Arvioitava sairaus sisältää joko mitattavissa olevan TAI ei-mitattavissa olevan sairauden, joka määritellään seuraavasti:

   1. Mitattavissa oleva sairaus (tehostava tai tehostamaton kasvain):

      • vähintään 1 cm tai
      • vähintään kaksi kertaa (molempien kohtisuorassa halkaisijassa) MRI-viipaleen paksuus plus leikeväli.

   2. Ei-mitattavissa oleva sairaus (kasvain, joka on liian pieni tarkasti mitattavaksi):

      • alle 1 cm vähintään yhdessä kohtisuorassa mitassa, tai
      • alle kaksi kertaa MRI-viipaleen paksuus plus viipaleiden välinen rako.

   Huomautus: Leptomeningeaalista sairautta ei pidetä mitattavissa, mutta arvioitavissa.

   Kirurginen tutkimus (Stratum 2) - Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus (kohta 3.3.1.2.1), joille tuumorin resektio on kliinisesti aiheellista ja mahdollista CAR T-soluinfuusion jälkeen.

3. Ikä

   Potilaan tulee olla ≥ 1 mutta ≤ 22-vuotias hoitoon ilmoittautuessaan.

4. HER2 CAR T-solutuote

   Potilaalla on oltava vähintään yksi määrätty annos kylmäsäilytettyä autologista HER2 CAR T -solutuotetta infuusiota varten.

5. Aiempi antineoplastinen hoito

   Sytotoksinen kemoterapia: Potilaat eivät saa olla saaneet sytotoksista kemoterapiaa vähintään 28 päivään ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja heidän on oltava toipuneet akuuteista hoitoon liittyvistä toksisuuksista (määritelty < asteikolla 1, jos sitä ei ole määritelty kelpoisuuskriteereissä; ei sisällä hiustenlähtöä) ennen aloittamista Tämä tutkimus.

   Biologiset, kohdennetut tai tutkittavat aineet (antineoplastiset): Potilailla on oltava vähintään 28 päivän ajanjakso mainitun lääkkeen viimeisestä vastaanottamisesta ja heidän on toipunut kaikista akuuteista toksisista vaikutuksista.

   1. Lääkkeillä, joiden tiedetään esiintyneen akuutteja haittavaikutuksia yli 28 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän.

   Monoklonaaliset vasta-aineet, tarkistuspisteen estäjät ja muut aineet, joiden puoliintumisajat ovat pidentyneet: Potilaan on täytynyt toipua kaikista aineeseen mahdollisesti liittyvistä akuutista toksisuudesta ja saada viimeinen lääkeannos ≥ 28 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

   Adoptiiviset soluterapiat: Potilaan on täytynyt toipua kaikista akuutista toksisuudesta, joka mahdollisesti liittyy solutuotteeseen, ja hän on saanut viimeisen annoksensa soluvalmistetta vähintään 90 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista. (Huomaa: Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet adoptiivista soluterapiaa, voivat jatkaa pitkän aikavälin seuranta-arviointeja edellisen tutkimuksen arviointiaikataulun mukaisesti tarpeen mukaan pitkäaikaisten toksisuuksien, mukaan lukien genotoksisuuden, arvioimiseksi.)

   Säteily: Potilaiden on täytynyt saada viimeinen osa:

   a. Kraniospinaalinen säteilytys, koko aivojen säteilytys, koko kehon säteilytys tai säteilytys > 50 % lantiosta tai selkärangasta ≥ 3 kuukautta ennen ilmoittautumista (90 päivää) ennen rekisteröintiä.

   b. Fokaalinen palliatiivinen säteilytys kasvaimeen ≥ 42 päivää ennen ilmoittautumista. c. Potilaiden, jotka saavat kasvaimeen kohdistettua säteilyä (ei palliatiivista), tulee olla varmistettu taudin eteneminen kuvantamistutkimuksessa, joka on suoritettu vähintään 6 viikkoa viimeisen säteilyannoksen päättymisen jälkeen.

   Leikkaus: Potilaita ei saa olla leikattu 14 päivän kuluessa hoitoon ilmoittautumisesta, ja heidän haavansa on parantunut riittävästi ja he ovat toipuneet muista leikkauksen akuuteista vaikutuksista. Yksi poikkeus on keskuslaskimokatetrin sijoittaminen, joka sallitaan milloin tahansa hoidon aloittamiseen saakka.

6. Kasvutekijät

   Potilaiden on oltava poissa kaikista pesäkkeitä muodostavista kasvutekijöistä vähintään 7 päivää ennen tutkimusta (esim. filgrastiimi, sargramostiimi tai erytropoietiini). 14 päivän on oltava kulunut, jos potilas on saanut pitkävaikutteista formulaatiota.

7. Kortikosteroidit

   Potilaiden, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään 14 päivää ennen hoitoon ilmoittautumista, ja kortikosteroidiannoksen on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin deksametasoni 0,5 mg/m2/vrk (tai vastaava) 14 päivän ajan. ennen ilmoittautumista. Paikallisten, okulaaristen, intranasaalisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua.

8. Neurologinen tila

   Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, vajaatoiminnan tulee pysyä vakaana vähintään 7 päivää ennen tutkimusta. Perustason yksityiskohtaisen neurologisen tutkimuksen tulee dokumentoida selvästi potilaan neurologinen tila tutkimukseen ilmoittautumisen aikana.

   Potilaita, joilla on kohtaushäiriöitä, voidaan ottaa mukaan, jos kohtaukset ovat hyvin hallinnassa.

9. Suorituskyvyn tila

   Karnofsky Performance Scale (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lansky Performance Score (LPS ≤ 16-vuotiaille) (Liite C), joka on arvioitu viikon sisällä ilmoittautumisesta, on oltava ≥ 60 %. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään neurologisten vajeiden vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.

10. Elintoiminto

    Potilailla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta, kuten kohdassa 3.2.1.4 on määritelty.

11. Raskauden ehkäisy

    Potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai saada lapsia, on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymuotoa, joka sisältää raittiuden, kun heitä hoidetaan tässä tutkimuksessa.

12. Tietoinen suostumus

Potilas tai vanhempi/huoltaja ymmärtää suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan laitoksen ohjeiden mukaisesti. Ikä- ja kehityssuunnitelma on hankittava instituutioiden ohjeiden mukaisesti.

1. Potilaat, jotka täyttävät kohdan 3.3.1.2.1 kelpoisuusvaatimukset, on rekisteröitävä käyttäen vaiheen I hoitosuostumusta (osio 1).
2. Potilaat, jotka täyttävät kohdan 3.3.1.2.2 kelpoisuusvaatimukset, on rekisteröitävä käyttäen kirurgisen tutkimuksen suostumusta (osio 2).

Hoidon poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joilla on suuria kasvaimia kuvantamistutkimuksissa

   Suurikokoiset kasvaimet määritellään seuraaviksi:

   1. > 6 cm yksittäisessä enimmäismitassa tai
   2. kasvain, joka aiheuttaa uncal herniation tai massavaikutuksen, joka johtaa keskilinjan siirtymään oireiden tai merkkien kanssa tai ilman niitä
   3. aivo-selkäydinnesteen (CSF) virtauksen estäminen.
2. Infratentoriaaliset kasvaimet, joiden oireet tai merkit johtuvat kasvaimen vaikutuksesta aivorunkoon. Potilaita, joilla on aiemman leikkauksen seurauksena stabiili kallohermon vajaatoiminta, ei suljeta pois.
3. Kirurginen tutkimus (osio 2): Potilaat, joilla on kiireellinen kasvaimen kirurginen resektio.
4. Raskaus tai imetys

Raskaana olevat naiset tai imettävät äidit jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle.

a. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa hoitoon ilmoittautumisen alkamisesta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

Raskaana olevat tai imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska HER2 CAR:n ilmentämiseen geneettisesti muunnettujen T-solujen käyttö aiheuttaa sikiölle tai imettävälle lapselle tuntematonta mutta mahdollista haittatapahtumien riskiä. Prekliiniset tutkimukset hiirillä osoittavat, että kohdeantigeeni HER2 on välttämätön sydämen trabekuloiden, kallon sensoristen hermosolmujen ja motoristen hermosolujen normaalille sikiön kehitykselle. Lisäksi lymfaattia heikentävät kemoterapialääkkeet fludarabiini ja syklofosfamidi ovat molemmat raskausluokan D lääkkeitä.

4. Samanaikainen sairaus

Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, dokumentoitu autoimmuunisairaus/-oireyhtymä tai mikä tahansa muu sairaus, joka vaatii jatkuvaa systeemistä steroideja tai systeemisiä immunosuppressiivisia aineita, paitsi a. Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut astma/atopia b. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta vakaa hormonikorvaushoito tai Sjogrenin oireyhtymä c. Potilaat, jotka tarvitsevat fysiologisia kortikosteroidiannoksia (enintään 0,5 mg/m2/vrk deksametasoniekvivalentti)

Aiempi tai meneillään oleva pneumoniitti tai merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus

Jatkuva tai aktiivinen hallitsematon infektio

Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka tutkijan mielestä heikentäisivät potilaan kykyä sietää protokollahoitoa, aiheuttaisivat lisäriskin myrkyllisyydelle tai häiritsisi tutkimusmenettelyjä tai tuloksia.

Potilaat, joilla on jokin seuraavista sydänsairauksista

1. New York Heart Associationin (NYHA) toimintaluokka III tai IV
2. Kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, mukaan lukien muttei rajoittuen torsade de pointes tai sydämentahdistimen vaatiminen
3. Vasemman kammion ejektiofraktio alle 50 % määritettynä kaikukardiografialla (ECHO)

Tunnettu HIV-positiivisuus

a. HIV-positiiviset potilaat eivät ole tukikelpoisia, koska näille potilaille retrovirusvektoreilla geneettisesti muunnettujen CAR T-solujen infusoinnin turvallisuutta ja tehoa ei tunneta. Lisäksi tässä tutkimuksessa hoidossa käytetty immunosuppressio aiheuttaa kohtuuttoman riskin.

5. Samanaikaiset lääkkeet

Potilaat, jotka saavat muuta syövänvastaista tai tutkimuslääkehoitoa, eivät ole tukikelpoisia.

Potilaat, jotka ovat saaneet viimeisen elävän rokotteen rokotuksen ≤ 30 päivää ennen ilmoittautumista, eivät ole tukikelpoisia.

1. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, raivotauti, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote (oraalinen). Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, ja niiden on täytettävä elävän rokotteen aikajana.

Yrttivalmisteet/-lääkkeet (paitsi vitamiinit), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmu, musta cohosh ja ginseng. Potilaiden tulee lopettaa kaikkien kasviperäisten lääkkeiden ja ravintolisien käyttö vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista.

6. Kyvyttömyys osallistua

Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät halua tai pysty palaamaan vaadituille seurantakäynneille tai hankkimaan seurantatutkimuksia, jotka ovat tarpeen hoidon toksisuuden arvioimiseksi tai lääkkeen antosuunnitelman, muiden tutkimusmenettelyjen ja tutkimusrajoitusten noudattamiseksi.

7. Allergia

Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat samankaltaisten kemiallisten tai biologisten koostumusten yhdisteistä (hiiriproteiinia sisältävät tuotteet, dimetyylisulfoksidi (DMSO) tai dekstraani 40).