HER2-specifický chimérický antigenní receptor (CAR) T buňky pro děti s ependymomem

Kritéria pro screening

1. Nádor

   Pacient musí mít diagnózu ependymomu, který je recidivující nebo progresivní. Všechny nádory musí mít histologické ověření buď v době diagnózy nebo recidivy.

2. Předchozí terapie

   Pacient musí před zařazením podstoupit standardní léčbu včetně maximální bezpečné chirurgické resekce s následnou lokální adjuvantní radiační terapií.

3. Adekvátní předběžná nádorová tkáň

   Pacient musí mít k dispozici adekvátní nádorový materiál před zkouškou pro stanovení stavu HER2. Upřednostňuje se nádorová tkáň z poslední resekce nebo biopsie recidivujícího onemocnění. Pokud není k dispozici, je přijatelná nádorová tkáň z předchozích recidiv nebo z doby počáteční diagnózy.

   A. Jednou výjimkou budou pacientky, které dříve dostávaly terapii zaměřenou na HER2 (včetně, ale bez omezení na trastuzumab); tito pacienti budou potřebovat vyhodnocení stavu nádorového HER2 po ukončení léčby kvůli možnosti snížení nebo ztráty HER2.

   Biopsie nádoru nebude prováděna za účelem HER2 screeningu. Pacienti nebudou způsobilí pro screening na PBTC-059, pokud nádorová tkáň není dostupná nebo není dostatečná pro testování HER2. Screening nádorů pomocí imunohistochemie (IHC) bude prováděn centrálně pomocí testovací metody validované v Texas Children's Hospital. Vzorek pro screening musí být odeslán do 7 dnů od přihlášení ke screeningu.

4. Známá HIV pozitivita

   Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, nejsou vhodní kvůli neznámé bezpečnosti a účinnosti infuze těchto pacientů s CAR T buňkami geneticky modifikovanými pomocí retrovirových vektorů. Navíc imunosuprese použitá pro léčbu v této studii bude představovat nepřijatelné riziko.

5. Stáří

   V době souhlasu se screeningem musí být pacient ve věku ≥ 1, ale ≤ 21 let.

6. Souhlas se screeningem

   Pacient nebo rodič/opatrovník rozumí souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi. Je třeba získat souhlas odpovídající věku a vývoji, jak to vyžadují institucionální směrnice.

7. Potenciální způsobilost pro zápis do studijní léčby

U pacientů, u kterých je proveden screening pro tuto studii, by se mělo přiměřeně očekávat, že splní kritéria pro léčbu popsaná v části 3.3, pokud je jejich nádor HER2-pozitivní.

Kritéria pro zadávání zakázek

Všechny subjekty musí splňovat následující kritéria způsobilosti pro zařazení a vyloučení v době odběru periferní krve pro výrobu produktu HER2 CAR T-buněk. Nebudou uděleny žádné výjimky. Všechna klinická a laboratorní hodnocení pro stanovení způsobilosti k odběru musí být provedena do 14 dnů před zařazením. Podrobnosti o laboratorních požadavcích a plánování termínu odběru krve viz část 6.1.

Kritéria pro zahrnutí veřejných zakázek

1. Nádor

   Pacient musí být vyšetřen a musí být stanovena diagnóza HER2-pozitivního recidivujícího nebo progresivního ependymomu.

2. Skóre výkonu

   Karnofsky Performance Scale (KPS pro > 16 let věku) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let věku) (příloha C) hodnocené do jednoho týdne od odběru musí být ≥ 60 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnostního skóre za předpokladu, že neurologický deficit je stabilní, jak je popsáno v části 3.3.1.7.

3. Předchozí terapie

   Pacienti museli dostat poslední dávku cytotoxické chemoterapie více než 21 dní před datem zařazení do odběru.

4. Funkce orgánů

   Pacient musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 x 109 buněk/l
   2. Počet krevních destiček ≥ 75 100 x 109 buněk/l (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze krevních destiček do 4 dnů)
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk
   5. Alanintransamináza (ALT/SGPT) a aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN) pro věk
   6. Sérový kreatinin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu pro věk a pohlaví. Pacienti, kteří nesplňují kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 jsou způsobilé.

   7. Plicní funkce

      • Saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií je ≥ 93 % na vzduchu v místnosti.

5. Souběžná medikace

   Pacienti, kteří dostávají systémové kortikosteroidy, musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu nejméně dvou týdnů před odběrem a dávka kortikosteroidů musí být nižší nebo rovna dexametazonu 0,75 mg/m2/den (nebo ekvivalent). Použití topických, očních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů je povoleno.

6. Souhlas s nákupem

   Pacient nebo rodič/opatrovník rozumí souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi. Je třeba získat souhlas odpovídající věku a vývoji, jak to vyžadují institucionální směrnice.

7. Potenciální způsobilost k zápisu do studia

U pacientů, jejichž krevní vzorky byly úspěšně odebrány pro tuto studii, by se mělo přiměřeně očekávat, že splní kritéria pro léčbu popsaná v části 3.3 a zahájí léčbu do 180 dnů od data odběru. Léčebný slot nebude držen déle než specifikovaných 180 dní a takoví pacienti nemusí být schopni podstoupit léčbu v této studii v závislosti na dostupnosti slotu.

Kritéria vyloučení z veřejných zakázek

1. Známá HIV pozitivita

Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, nejsou vhodní kvůli neznámé bezpečnosti a účinnosti infuze těchto pacientů s CAR T buňkami geneticky modifikovanými pomocí retrovirových vektorů. Navíc imunosuprese použitá pro léčbu v této studii bude představovat nepřijatelné riziko.

Kritéria pro léčbu

Všechny subjekty fáze I (stratum 1) a chirurgické (stratum 2) subjekty musí splňovat následující kritéria způsobilosti pro zařazení a vyloučení v době zařazení do léčby. Nebudou uděleny žádné výjimky. Zobrazovací studie musí být provedeny do 14 dnů před zápisem. Všechna ostatní klinická a laboratorní hodnocení ke stanovení způsobilosti pro léčbu musí být provedena 7 dní před zařazením.

Kritéria pro zařazení do léčby

1. Diagnóza

   Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou HER2 pozitivního ependymomu, který je recidivující nebo progredující. Histologické ověření může být od okamžiku diagnózy nebo od okamžiku recidivy. V případech, kdy existuje otázka recidivy, je před zařazením do protokolární léčby vyžadováno histologické ověření nebo ověření progrese na kontrolním zobrazení.

2. Stav onemocnění

   Fáze I (Stratum 1) – Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění, aby byli způsobilí. Hodnotitelné onemocnění zahrnuje buď měřitelné NEBO neměřitelné onemocnění, definované takto:

   1. Měřitelné onemocnění (zvětšující se nebo nezvětšující nádor):

      • alespoň 1 cm, popř
      • alespoň dvakrát (v obou kolmých průměrech) tloušťky řezu MRI plus mezera mezi řezy.

   2. Neměřitelné onemocnění (nádor, který je příliš malý na to, aby mohl být přesně změřen):

      • menší než 1 cm v alespoň jednom kolmém rozměru, popř
      • méně než dvojnásobek tloušťky řezu MRI plus mezera mezi řezy.

   Poznámka: Leptomeningeální onemocnění je považováno za neměřitelné, ale hodnotitelné.

   Chirurgická studie (Stratum 2) – Pacienti s měřitelným onemocněním (oddíl 3.3.1.2.1), u kterých je resekce tumoru klinicky indikována a proveditelná po infuzi CAR T buněk.

3. Stáří

   Pacientovi musí být v době zařazení do léčby ≥ 1, ale ≤ 22 let.

4. HER2 CAR T-buněčný produkt

   Pacient musí mít minimálně jednu předepsanou dávku kryokonzervovaného, ​​autologního produktu HER2 CAR T buněk k dispozici pro infuzi.

5. Předchozí antineoplastická terapie

   Cytotoxická chemoterapie: Pacienti nesmějí dostávat cytotoxickou chemoterapii alespoň 28 dní před zařazením do studie a před vstupem se musí zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako < stupeň 1, pokud nejsou definovány v kritériích způsobilosti; nezahrnuje alopecii). tato studie.

   Biologické, cílené nebo výzkumné látky (antineoplastika): Pacienti musí mít období alespoň 28 dní od posledního podání uvedeného léku a musí se zotavit ze všech akutních toxických účinků.

   1. U činidel, u kterých jsou známy akutní nežádoucí příhody po 28 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí příhody vyskytují.

   Monoklonální protilátky, inhibitory kontrolních bodů a další látky se známým prodlouženým poločasem: Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky ≥ 28 dní před zařazením do studie.

   Adoptivní buněčné terapie: Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s buněčným produktem a dostat poslední dávku buněčného produktu alespoň 90 dní před zařazením do studie. (Poznámka: Pacienti, kteří již dříve podstoupili adoptivní buněčnou terapii, mohou pokračovat v dlouhodobých následných hodnoceních podle plánu hodnocení předchozí studie podle potřeby pro posouzení dlouhodobé toxicity včetně genotoxicity.)

   Radiace: Pacienti museli mít poslední část:

   A. Kraniospinální ozařování, ozařování celého mozku, ozařování celého těla nebo ozařování > 50 % pánve nebo páteře ≥ 3 měsíce před zařazením (90 dní) před zařazením.

   b. Fokální paliativní ozáření nádoru ≥ 42 dní před zařazením. C. U pacientů, kteří dostávají ozařování zaměřené na nádor (nepaliativní), by měla být potvrzena progrese onemocnění v zobrazovací studii provedené nejméně 6 týdnů po dokončení poslední frakce ozařování.

   Chirurgie: Pacienti nesmějí podstoupit operaci do 14 dnů od zařazení do léčby a musí se jim dostatečně hojit rány a musí se zotavit z jiných akutních následků operace. Jednou výjimkou je umístění centrálního žilního katétru, které bude povoleno kdykoli až do zahájení léčby ve studii.

6. Růstové faktory

   Pacientům musí být alespoň 7 dní před zařazením do studie vysazeny všechny růstové faktory tvořící kolonie (např. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin). Pokud pacient dostal dlouhodobě působící lék, muselo uplynout 14 dní.

7. kortikosteroidy

   Pacienti, kteří dostávají systémové kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo snižující se dávce po dobu nejméně 14 dnů před zařazením do léčby a dávka kortikosteroidů musí být nižší nebo rovna dexametazonu 0,5 mg/m2/den (nebo ekvivalentu) během 14 dnů předchozí zápis. Použití topických, očních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů je povoleno.

8. Neurologický stav

   U pacientů s neurologickým deficitem by měly být deficity stabilní minimálně 7 dní před zařazením do studie. Základní podrobné neurologické vyšetření by mělo jasně dokumentovat neurologický stav pacienta v době zařazení do léčby do studie.

   Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány.

9. Stav výkonu

   Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) (příloha C) hodnocené do jednoho týdne od zařazení musí být ≥ 60 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

10. Funkce orgánů

    Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v části 3.2.1.4.

11. Prevence těhotenství

    Pacientky, které mohou otěhotnět nebo mohou být otcem dětí, musí být během léčby v této studii ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci.

12. Informovaný souhlas

Pacient nebo rodič/opatrovník rozumí souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi. Je třeba získat souhlas odpovídající věku a vývoji, jak to vyžadují institucionální směrnice.

1. Pacienti, kteří splňují kritéria způsobilosti podle oddílu 3.3.1.2.1, musí být zařazeni s použitím souhlasu s léčbou fáze I (stratum 1).
2. Pacienti, kteří splňují kritéria způsobilosti podle oddílu 3.3.1.2.2, musí být zařazeni s použitím souhlasu s léčbou chirurgické studie (Stratum 2).

Kritéria vyloučení léčby

1. Pacienti s objemnými nádory na zobrazovacích studiích

   Objemné nádory budou definovány jako:

   1. > 6 cm v jediném maximálním rozměru, popř
   2. nádor způsobující nekalou herniaci nebo masový efekt vedoucí k posunu střední čáry se symptomy nebo bez příznaků nebo známek hrozící hernie nebo
   3. obstrukce toku mozkomíšního moku (CSF).
2. Infratentoriální nádory se symptomy nebo příznaky vyplývajícími z postižení mozkového kmene nádorem. Pacienti se stabilním deficitem hlavových nervů sekundárním po předchozí operaci nebudou vyloučeni.
3. Chirurgická studie (stratum 2): Pacienti, kteří naléhavě potřebují chirurgickou resekci nádoru.
4. Těhotenství nebo kojení

Těhotné ženy nebo kojící matky jsou z této studie vyloučeny.

A. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od začátku zařazení do léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků na plod nebo kojence při použití T ​​buněk geneticky modifikovaných pro expresi HER2 CAR. Preklinické studie na myších prokázaly, že cílový antigen HER2 je nezbytný pro normální vývoj srdečních trámců, kraniálních senzorických ganglií a vývoj motorických neuronů plodu.75 Kromě toho léky na chemoterapii snižující lymfodepleci fludarabin a cyklofosfamid jsou oba léky třídy D pro těhotenství.

4. Souběžné onemocnění

Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění/syndromu nebo jakýmkoli jiným stavem, který vyžaduje pokračující podávání systémových steroidů nebo systémových imunosupresiv, s výjimkou a. Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným astmatem/atopií b. Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenův syndrom c. Pacienti vyžadující fyziologické dávky kortikosteroidů (až do 0,5 mg/m2/den ekvivalentu dexametazonu)

Anamnéza nebo probíhající pneumonitida nebo významné intersticiální plicní onemocnění

Probíhající nebo aktivní nekontrolovaná infekce

Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by zasahovalo do studijních postupů nebo výsledků.

Pacienti s některým z následujících srdečních onemocnění

1. New York Heart Association (NYHA) funkční třída III nebo IV
2. Klinicky významná srdeční arytmie včetně, ale bez omezení, Torsade de pointes nebo vyžadující kardiostimulátor
3. Ejekční frakce levé komory pod 50 % podle echokardiografie (ECHO)

Známá HIV pozitivita

A. HIV pozitivní pacienti nejsou vhodní kvůli neznámé bezpečnosti a účinnosti infuze těchto pacientů s CAR T buňkami geneticky modifikovanými pomocí retrovirových vektorů. Navíc imunosuprese použitá pro léčbu v této studii bude představovat nepřijatelné riziko.

5. Souběžně podávané léky

Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii, nejsou způsobilí.

Pacienti, kteří dostali poslední očkování živou vakcínou ≤ 30 dní před zařazením, nejsou způsobilí.

1. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu (orální). Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a musí splňovat časovou osu pro živou vakcínu.

Rostlinné přípravky/léky (kromě vitamínů) včetně, ale bez omezení,: třezalka tečkovaná, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, černá rasca a ženšen. Pacienti by měli přestat používat všechny bylinné léky a doplňky stravy nejméně 7 dní před zařazením.

6. Neschopnost se zúčastnit

Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a omezení studie.

7. Alergie

Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení (produkty obsahující myší protein, dimethylsulfoxid (DMSO) nebo dextran 40).