Células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) específico de HER2 para crianças com ependimoma

Critérios para triagem

1. Tumor

   O paciente deve ter diagnóstico de ependimoma recorrente ou progressivo. Todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico ou recorrência.

2. Terapia Prévia

   O paciente deve ter recebido tratamento padrão, incluindo ressecção cirúrgica segura máxima seguida de radioterapia adjuvante local antes da inscrição.

3. Tecido tumoral pré-julgamento adequado

   O paciente deve ter material tumoral adequado antes do julgamento disponível para determinar o status de HER2. De preferência, tecido tumoral da ressecção ou biópsia mais recente da doença recorrente. Se indisponível, tecido tumoral de recorrências anteriores ou do momento do diagnóstico inicial é aceitável.

   uma. Uma exceção serão os pacientes que receberam anteriormente terapia dirigida por HER2 (incluindo, entre outros, trastuzumabe); esses pacientes precisarão de avaliação do estado de HER2 do tumor após a interrupção do tratamento devido à possibilidade de regulação negativa ou perda de HER2.

   A biópsia do tumor não será realizada para fins de triagem de HER2. Os pacientes não serão elegíveis para triagem em PBTC-059 se o tecido do tumor não estiver disponível ou for inadequado para o teste de HER2. A triagem de tumor por imuno-histoquímica (IHC) será feita centralmente usando o método de teste validado no Texas Children's Hospital. A amostra para triagem deve ser enviada dentro de 7 dias após a inscrição para triagem.

4. Positividade para HIV conhecida

   Os pacientes que são conhecidos como HIV-positivos são inelegíveis devido à segurança e eficácia desconhecidas da infusão desses pacientes com células CAR T geneticamente modificadas usando vetores retrovirais. Além disso, a imunossupressão usada para tratamento neste estudo representará um risco inaceitável.

5. Era

   O paciente deve ter ≥ 1, mas ≤ 21 anos de idade no momento do consentimento de triagem.

6. Consentimento de Triagem

   O paciente ou pai/responsável pode entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais. O consentimento adequado à idade e ao desenvolvimento deve ser obtido conforme exigido pelas diretrizes institucionais.

7. Elegibilidade potencial para inscrição no tratamento do estudo

Os pacientes selecionados para este estudo devem ser razoavelmente antecipados para atender aos critérios de tratamento descritos na Seção 3.3 se o tumor for HER2-positivo.

Critérios de Aquisição

Todos os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de elegibilidade de inclusão e exclusão no momento da coleta de sangue periférico para a fabricação do produto de células T HER2 CAR. Nenhuma exceção será dada. Todas as avaliações clínicas e laboratoriais para estabelecer a elegibilidade para aquisição devem ser feitas até 14 dias antes da inscrição. Consulte a Seção 6.1 para obter detalhes sobre os requisitos laboratoriais e planejamento da data de coleta de sangue.

Critérios de Inclusão de Compras

1. Tumor

   O paciente deve ter sido rastreado e determinado como tendo um diagnóstico de ependimoma progressivo ou recorrente HER2-positivo.

2. Pontuação de desempenho

   A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) (Apêndice C) avaliada dentro de uma semana após a aquisição deve ser ≥ 60%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho, desde que o déficit neurológico esteja estável, conforme descrito na Seção 3.3.1.7.

3. Terapia Prévia

   Os pacientes devem ter recebido a última dose de quimioterapia citotóxica há mais de 21 dias antes da data de inscrição para aquisição.

4. função de órgão

   O paciente deve ter função adequada de órgão e medula óssea, conforme definido abaixo:

   1. Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 109 células/L
   2. Contagem de plaquetas ≥ 75 100 x 109 células/L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 4 dias)
   3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos)
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) para a idade
   5. Alanina transaminase (ALT/SGPT) e Aspartato aminotransferase(AST/SGOT) ≤ 3 x limite superior normal institucional (LSN) para a idade
   6. Creatinina sérica < 1,5 x limite superior da normalidade institucional para idade e sexo. Pacientes que não preenchem os critérios, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular (GFR) (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 são elegíveis.

   7. Função pulmonar

      • A saturação de oxigênio medida pela oximetria de pulso é ≥ 93% em ar ambiente.

5. Medicação concomitante

   Os pacientes que estão recebendo corticosteroides sistêmicos devem estar em dose estável ou decrescente por pelo menos duas semanas antes da aquisição, e a dose de corticosteroide deve ser menor ou igual a dexametasona 0,75 mg/m2/dia (ou equivalente). O uso de corticosteroides tópicos, oculares, intranasais ou inalatórios é permitido.

6. Consentimento de Aquisição

   O paciente ou pai/responsável pode entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais. O consentimento adequado à idade e ao desenvolvimento deve ser obtido conforme exigido pelas diretrizes institucionais.

7. Elegibilidade potencial para inscrição no estudo

Os pacientes cujas amostras de sangue foram obtidas com sucesso para este estudo devem ser razoavelmente antecipados para atender aos critérios de tratamento descritos na Seção 3.3 e iniciar o tratamento dentro de 180 dias a partir da data da coleta. O intervalo de tratamento não será mantido além dos 180 dias especificados e esses pacientes podem não receber tratamento neste estudo, dependendo da disponibilidade do intervalo.

Critérios de exclusão de aquisição

1. Positividade para HIV conhecida

Os pacientes que são conhecidos como HIV-positivos são inelegíveis devido à segurança e eficácia desconhecidas da infusão desses pacientes com células CAR T geneticamente modificadas usando vetores retrovirais. Além disso, a imunossupressão usada para tratamento neste estudo representará um risco inaceitável.

Critérios para Tratamento

Todos os indivíduos da Fase I (Estrato 1) e Cirúrgicos (Estrato 2) devem atender aos seguintes critérios de elegibilidade de inclusão e exclusão no momento da inscrição para o tratamento. Nenhuma exceção será dada. Os estudos de imagem devem ser feitos dentro de 14 dias antes da inscrição. Todas as outras avaliações clínicas e laboratoriais para estabelecer a elegibilidade para o tratamento devem ser feitas 7 dias antes da inscrição.

Critérios de Inclusão de Tratamento

1. Diagnóstico

   Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de ependimoma HER2 positivo recorrente ou progressivo. A verificação histológica pode ser no momento do diagnóstico ou no momento da recorrência. Nos casos em que há dúvida de recorrência, a verificação histológica ou a verificação da progressão na imagem de acompanhamento é necessária antes da inscrição para o tratamento de protocolo.

2. Estado da Doença

   Fase I (Estrato 1) - Os pacientes devem ter uma doença avaliável para serem elegíveis. Doença avaliável inclui doença mensurável OU não mensurável, definida da seguinte forma:

   1. Doença mensurável (tumor com realce ou sem realce):

      • pelo menos 1 cm, ou
      • pelo menos duas vezes (em ambos os diâmetros perpendiculares) a espessura do corte de ressonância magnética, mais o intervalo entre cortes.

   2. Doença não mensurável (tumor muito pequeno para ser medido com precisão):

      • menos de 1 cm em pelo menos uma dimensão perpendicular, ou
      • menos de duas vezes a espessura do corte de ressonância magnética, mais o intervalo entre cortes.

   Nota: A doença leptomeníngea é considerada não mensurável, mas avaliável.

   Estudo Cirúrgico (Estrato 2) - Pacientes com doença mensurável (Seção 3.3.1.2.1) nos quais a ressecção do tumor é clinicamente indicada e viável após a infusão de células CAR T.

3. Era

   O paciente deve ter ≥ 1 mas ≤ 22 anos de idade no momento da inscrição para o tratamento.

4. Produto de célula T HER2 CAR

   O paciente deve ter, no mínimo, uma dose prescrita do produto de células T HER2 CAR autólogas e criopreservadas disponível para infusão.

5. Terapia Antineoplásica Prévia

   Quimioterapia citotóxica: os pacientes não devem ter recebido quimioterapia citotóxica por pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo para tratamento e devem ter se recuperado das toxicidades relacionadas ao tratamento agudo (definido como <grau 1 se não definido nos critérios de elegibilidade; exclui alopecia) antes de entrar este estudo.

   Agentes biológicos, direcionados ou em investigação (antineoplásicos): Os pacientes devem ter um período de pelo menos 28 dias desde o último recebimento do referido medicamento e devem estar recuperados de todos os efeitos tóxicos agudos.

   1. Para agentes que tenham eventos adversos agudos conhecidos ocorrendo além de 28 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.

   Anticorpos monoclonais, inibidores de checkpoint e outros agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo.

   Terapias celulares adotivas: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao produto celular e recebido sua última dose do produto celular pelo menos 90 dias antes da inscrição no estudo. (Observação: os pacientes que receberam anteriormente uma terapia celular adotiva podem continuar as avaliações de acompanhamento de longo prazo de acordo com o cronograma de avaliação do estudo anterior, conforme necessário para avaliação de toxicidades de longo prazo, incluindo genotoxicidade).

   Radiação: Os pacientes devem ter recebido sua última fração de:

   uma. Irradiação cranioespinal, radiação cerebral total, irradiação total do corpo ou radiação para >50% da pelve ou coluna ≥ 3 meses antes da inscrição (90 dias) antes da inscrição.

   b. Irradiação paliativa focal para o tumor ≥ 42 dias antes da inscrição. c. Os pacientes que recebem radiação direcionada ao tumor (não paliativa) devem ter confirmado a progressão da doença no estudo de imagem feito pelo menos 6 semanas após a conclusão da última fração de radiação.

   Cirurgia: Os pacientes não devem ter sido submetidos a cirurgia dentro de 14 dias após a inscrição para o tratamento e devem ter cicatrização adequada da ferida e recuperado de outros efeitos agudos da cirurgia. Uma exceção é a colocação de cateter venoso central que será permitido a qualquer momento até o início do tratamento no estudo.

6. Fatores de crescimento

   Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 7 dias antes da inscrição (por exemplo, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina). Devem ter decorrido 14 dias se o paciente recebeu uma formulação de ação prolongada.

7. Corticosteróides

   Os pacientes que estão recebendo corticosteroides sistêmicos devem estar em dose estável ou decrescente por pelo menos 14 dias antes da inscrição para o tratamento, e a dose de corticosteroide deve ser menor ou igual a dexametasona 0,5 mg/m2/dia (ou equivalente) durante os 14 dias inscrição anterior. O uso de corticosteroides tópicos, oculares, intranasais ou inalatórios é permitido.

8. Estado Neurológico

   Em pacientes com déficits neurológicos, os déficits devem permanecer estáveis ​​por no mínimo 7 dias antes da inscrição. Um exame neurológico detalhado inicial deve documentar claramente o estado neurológico do paciente no momento da inscrição para o tratamento no estudo.

   Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas.

9. Status de desempenho

   A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) (Apêndice C) avaliada dentro de uma semana após a inscrição deve ser ≥ 60%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

10. função de órgão

    Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula óssea, conforme definido na Seção 3.2.1.4.

11. Prevenção da Gravidez

    Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo.

12. Consentimento Informado

O paciente ou pai/responsável pode entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais. O consentimento adequado à idade e ao desenvolvimento deve ser obtido conforme exigido pelas diretrizes institucionais.

1. Os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade de acordo com a Seção 3.3.1.2.1 devem ser inscritos usando o consentimento do tratamento da Fase I (estrato 1).
2. Os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade de acordo com a Seção 3.3.1.2.2 devem ser inscritos usando o consentimento de tratamento do Estudo Cirúrgico (Estrato 2).

Critérios de Exclusão de Tratamento

1. Pacientes com tumores volumosos em estudos de imagem

   Tumores volumosos serão definidos como aqueles:

   1. > 6 cm na dimensão máxima única, ou
   2. tumor causando herniação uncal ou efeito de massa levando a desvio da linha média com ou sem sintomas ou sinais de herniação iminente ou
   3. obstrução ao fluxo do líquido cefalorraquidiano (LCR).
2. Tumores infratentoriais com sintomas ou sinais decorrentes do envolvimento do tronco encefálico pelo tumor. Pacientes com déficit(s) estável(is) de nervo craniano secundário a cirurgia prévia não serão excluídos.
3. Estudo Cirúrgico (Estrato 2): Pacientes que têm necessidade urgente de ressecção cirúrgica do tumor.
4. Gravidez ou Amamentação

Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo.

uma. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias após o início da inscrição para o tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque há um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos para o feto ou lactente com o uso de células T geneticamente modificadas para expressar HER2 CAR. Estudos pré-clínicos em camundongos demonstram que o antígeno alvo HER2 é necessário para o desenvolvimento fetal normal de trabéculas cardíacas, gânglios sensoriais cranianos e desenvolvimento de neurônios motores.75 Além disso, a fludarabina e a ciclofosfamida, drogas quimioterápicas depletoras da linfodepleção, são drogas de Gravidez Classe D.

4. Doença concomitante

Pacientes com doença autoimune ativa, história documentada de doença/síndrome autoimune ou qualquer outra condição que requeira esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores sistêmicos, exceto a. Pacientes com vitiligo ou asma/atopia resolvida b. Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren c. Pacientes que necessitam de doses fisiológicas de corticosteroides (até 0,5 mg/m2/dia equivalente a dexametasona)

História de pneumonite em curso ou doença pulmonar intersticial significativa

Infecção descontrolada contínua ou ativa

Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, colocando-os em risco adicional de toxicidade ou interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.

Pacientes com qualquer uma das seguintes doenças cardíacas

1. Classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
2. Arritmia cardíaca clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, Torsade de pointes ou necessidade de marca-passo
3. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo de 50% determinada por ecocardiografia (ECO)

HIV positivo conhecido

uma. Os pacientes HIV positivos são inelegíveis devido à segurança e eficácia desconhecidas da infusão desses pacientes com células CAR T geneticamente modificadas usando vetores retrovirais. Além disso, a imunossupressão usada para tratamento neste estudo representará um risco inaceitável.

5. Medicamentos concomitantes

Os pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação não são elegíveis.

Os pacientes que receberam a última vacinação de uma vacina viva ≤ 30 dias antes da inscrição não são elegíveis.

1. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide (oral). Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e devem cumprir o cronograma para vacina viva.

Preparações/medicamentos fitoterápicos (exceto vitaminas), incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto, black cohosh e ginseng. Os pacientes devem parar de usar todos os medicamentos fitoterápicos e suplementos dietéticos pelo menos 7 dias antes da inscrição.

6. Incapacidade de participar

Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.

7. Alergia

Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante (produtos contendo proteínas murinas, dimetilsulfóxido (DMSO) ou dextran 40).