HER2-spezifische chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen für Kinder mit Ependymom

Kriterien für das Screening

1. Tumor

   Der Patient muss eine Diagnose eines rezidivierenden oder progressiven Ependymoms haben. Alle Tumoren müssen entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder des Rezidivs histologisch verifiziert werden.

2. Vorherige Therapie

   Der Patient muss vor der Aufnahme eine Standardtherapie erhalten haben, einschließlich einer maximal sicheren chirurgischen Resektion, gefolgt von einer lokalen adjuvanten Strahlentherapie.

3. Ausreichendes Tumorgewebe vor der Untersuchung

   Der Patient muss über ausreichendes Tumormaterial aus der Voruntersuchung verfügen, um den HER2-Status zu bestimmen. Tumorgewebe aus der letzten Resektion oder Biopsie einer rezidivierenden Erkrankung ist bevorzugt. Falls nicht verfügbar, ist Tumorgewebe von früheren Rezidiven oder vom Zeitpunkt der Erstdiagnose akzeptabel.

   a. Eine Ausnahme bilden Patienten, die zuvor eine HER2-gerichtete Therapie erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trastuzumab); Bei diesen Patienten muss der HER2-Status des Tumors nach Beendigung der Behandlung aufgrund der Möglichkeit einer Herunterregulierung oder eines HER2-Verlusts untersucht werden.

   Eine Tumorbiopsie wird nicht zum Zweck des HER2-Screenings durchgeführt. Patienten kommen nicht für das Screening auf PBTC-059 in Frage, wenn Tumorgewebe nicht verfügbar oder für HER2-Tests ungeeignet ist. Das Tumor-Screening durch Immunhistochemie (IHC) wird zentral unter Verwendung der am Texas Children's Hospital validierten Testmethode durchgeführt. Die Probe für das Screening muss innerhalb von 7 Tagen nach der Anmeldung zum Screening versandt werden.

4. Bekannte HIV-Positivität

   Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind, kommen aufgrund der unbekannten Sicherheit und Wirksamkeit der Infusion dieser Patienten mit CAR-T-Zellen, die unter Verwendung retroviraler Vektoren genetisch modifiziert wurden, nicht in Frage. Darüber hinaus stellt die zur Behandlung in dieser Studie verwendete Immunsuppression ein inakzeptables Risiko dar.

5. Das Alter

   Der Patient muss zum Zeitpunkt der Screening-Einwilligung ≥ 1, aber ≤ 21 Jahre alt sein.

6. Screening-Einwilligung

   Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte kann die Einwilligung verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen. Eine alters- und entwicklungsgerechte Zustimmung sollte gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt werden.

7. Mögliche Berechtigung für die Aufnahme in die Studienbehandlung

Patienten, die für diese Studie gescreent werden, sollten vernünftigerweise davon ausgehen können, dass sie die in Abschnitt 3.3 beschriebenen Behandlungskriterien erfüllen, wenn ihr Tumor HER2-positiv ist.

Kriterien für die Beschaffung

Alle Probanden müssen zum Zeitpunkt der peripheren Blutentnahme für die Herstellung des HER2-CAR-T-Zellprodukts die folgenden Aufnahme- und Ausschlusskriterien erfüllen. Es werden keine Ausnahmen gemacht. Alle klinischen und Laborbewertungen zur Feststellung der Eignung für die Beschaffung müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Siehe Abschnitt 6.1 für Einzelheiten zu den Laboranforderungen und zur Planung des Beschaffungsdatums der Blutentnahme.

Einschlusskriterien für die Beschaffung

1. Tumor

   Der Patient muss untersucht und festgestellt worden sein, dass er die Diagnose eines HER2-positiven rezidivierenden oder progressiven Ependymoms hat.

2. Leistungspunktzahl

   Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre) (Anhang C), die innerhalb einer Woche nach der Beschaffung bewertet werden, müssen ≥ 60 % betragen. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Zwecke der Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet, vorausgesetzt, das neurologische Defizit ist stabil, wie in Abschnitt 3.3.1.7 beschrieben.

3. Vorherige Therapie

   Die Patienten müssen die letzte Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie mehr als 21 Tage vor dem Datum der Registrierung für die Beschaffung erhalten haben.

4. Organfunktion

   Der Patient muss eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

   1. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 109 Zellen/l
   2. Thrombozytenzahl ≥ 75 100 x 109 Zellen/l (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 4 Tagen)
   3. Hämoglobin ≥ 8 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen erhalten)
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
   5. Alanin-Transaminase (ALT/SGPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
   6. Serumkreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Alter und Geschlecht. Patienten, die die Kriterien nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 aufweisen m2 sind förderfähig.

   7. Lungenfunktion

      • Die pulsoximetrisch gemessene Sauerstoffsättigung beträgt ≥ 93 % in der Raumluft.

5. Begleitmedikation

   Patienten, die systemische Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens zwei Wochen vor der Beschaffung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten, und die Kortikosteroiddosis muss kleiner oder gleich Dexamethason 0,75 mg/m2/Tag (oder Äquivalent) sein. Die Anwendung von topischen, okularen, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.

6. Beschaffungszustimmung

   Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte kann die Einwilligung verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen. Eine alters- und entwicklungsgerechte Zustimmung sollte gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt werden.

7. Mögliche Berechtigung zur Studieneinschreibung

Von Patienten, deren Blutproben für diese Studie erfolgreich beschafft wurden, sollte vernünftigerweise erwartet werden, dass sie die in Abschnitt 3.3 beschriebenen Behandlungskriterien erfüllen und die Behandlung innerhalb von 180 Tagen ab dem Datum der Beschaffung beginnen. Der Behandlungsplatz wird nicht länger als die angegebenen 180 Tage gehalten, und solche Patienten können je nach Verfügbarkeit des Studienplatzes möglicherweise keine Behandlung im Rahmen dieser Studie erhalten.

Ausschlusskriterien für die Beschaffung

1. Bekannte HIV-Positivität

Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind, kommen aufgrund der unbekannten Sicherheit und Wirksamkeit der Infusion dieser Patienten mit CAR-T-Zellen, die unter Verwendung retroviraler Vektoren genetisch modifiziert wurden, nicht in Frage. Darüber hinaus stellt die zur Behandlung in dieser Studie verwendete Immunsuppression ein inakzeptables Risiko dar.

Kriterien für die Behandlung

Alle Studienteilnehmer der Phase I (Schicht 1) und der Chirurgie (Schicht 2) müssen zum Zeitpunkt der Anmeldung zur Behandlung die folgenden Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen. Es werden keine Ausnahmen gemacht. Imaging-Studien müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden. Alle anderen klinischen und Laboruntersuchungen zur Feststellung der Eignung für die Behandlung müssen 7 Tage vor der Aufnahme erfolgen.

Behandlungseinschlusskriterien

1. Diagnose

   Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines rezidivierenden oder fortschreitenden HER2-positiven Ependymoms. Die histologische Überprüfung kann ab dem Zeitpunkt der Diagnose oder dem Zeitpunkt des Rezidivs erfolgen. In Fällen, in denen die Frage eines Rezidivs besteht, ist eine histologische Überprüfung oder Überprüfung des Fortschreitens bei der Nachsorge-Bildgebung erforderlich, bevor die Anmeldung zur Protokollbehandlung erfolgt.

2. Krankheitsstatus

   Phase I (Schicht 1) – Patienten müssen eine auswertbare Krankheit haben, um in Frage zu kommen. Eine auswertbare Krankheit umfasst entweder eine messbare ODER eine nicht messbare Krankheit, die wie folgt definiert ist:

   1. Messbare Erkrankung (anreichernder oder nicht anreichernder Tumor):

      • mindestens 1 cm, bzw
      • mindestens das Zweifache (in beiden senkrechten Durchmessern) der MRT-Schichtdicke plus dem Abstand zwischen den Schichten.

   2. Nicht messbare Erkrankung (Tumor, der zu klein ist, um genau gemessen zu werden):

      • weniger als 1 cm in mindestens einer senkrechten Richtung, oder
      • weniger als das Zweifache der MRI-Schichtdicke zuzüglich des Abstands zwischen den Schichten.

   Hinweis: Leptomeningeale Erkrankungen gelten als nicht messbar, aber auswertbar.

   Chirurgische Studie (Schicht 2) – Patienten mit messbarer Erkrankung (Abschnitt 3.3.1.2.1), bei denen eine Tumorresektion klinisch indiziert und nach der CAR-T-Zell-Infusion durchführbar ist.

3. Das Alter

   Der Patient muss zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Behandlung ≥ 1, aber ≤ 22 Jahre alt sein.

4. HER2 CAR T-Zellprodukt

   Dem Patienten muss mindestens eine verschriebene Dosis des kryokonservierten, autologen HER2-CAR-T-Zellprodukts zur Infusion zur Verfügung stehen.

5. Vorherige antineoplastische Therapie

   Zytotoxische Chemotherapie: Die Patienten dürfen mindestens 28 Tage vor der Aufnahme in die Studie keine zytotoxische Chemotherapie erhalten haben und müssen sich von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als <Grad 1, wenn nicht in den Eignungskriterien definiert; Alopezie ausgeschlossen) vor dem Eintritt erholt haben diese Studie.

   Biologische, zielgerichtete oder in der Erprobung befindliche Wirkstoffe (antineoplastisch): Die Patienten müssen mindestens 28 Tage nach der letzten Einnahme des genannten Medikaments Zeit haben und sich von allen akuten toxischen Wirkungen erholt haben.

   1. Bei Wirkstoffen mit bekannten akuten unerwünschten Ereignissen, die länger als 28 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von unerwünschten Ereignissen bekannt ist.

   Monoklonale Antikörper, Checkpoint-Inhibitoren und andere Wirkstoffe mit bekanntermaßen verlängerten Halbwertszeiten: Der Patient muss sich von jeglicher akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Verbindung steht, und seine letzte Dosis des Wirkstoffs ≥ 28 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.

   Adoptive Zelltherapien: Der Patient muss sich von einer akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Zellprodukt in Verbindung steht, und seine letzte Dosis des Zellprodukts mindestens 90 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben. (Hinweis: Patienten, die zuvor eine adoptive Zelltherapie erhalten haben, können die Langzeit-Follow-up-Bewertungen gemäß dem Bewertungsplan der vorherigen Studie nach Bedarf für die Bewertung der Langzeittoxizität, einschließlich der Genotoxizität, fortsetzen.)

   Bestrahlung: Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

   a. Kraniospinale Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung, Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von > 50 % des Beckens oder der Wirbelsäule ≥ 3 Monate vor der Einschreibung (90 Tage) vor der Einschreibung.

   b. Fokale palliative Bestrahlung des Tumors ≥ 42 Tage vor Aufnahme. c. Patienten, die tumorgerichtete Bestrahlung (nicht palliativ) erhalten, sollten eine bestätigte Krankheitsprogression in der Bildgebungsstudie haben, die mindestens 6 Wochen nach Abschluss der letzten Bestrahlungsfraktion durchgeführt wurde.

   Operation: Die Patienten dürfen sich nicht innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme in die Behandlung einer Operation unterzogen haben und müssen eine angemessene Wundheilung aufweisen und sich von anderen akuten Auswirkungen der Operation erholt haben. Eine Ausnahme ist die Platzierung eines zentralen Venenkatheters, die zu jedem Zeitpunkt bis zum Beginn der Behandlung in der Studie erlaubt ist.

6. Wachstumsfaktoren

   Die Patienten müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme von allen koloniebildenden Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoetin) abgesetzt werden. 14 Tage müssen verstrichen sein, wenn der Patient eine Formulierung mit Langzeitwirkung erhalten hat.

7. Kortikosteroide

   Patienten, die systemische Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 14 Tage vor der Aufnahme in die Behandlung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten haben, und die Kortikosteroiddosis muss während der 14 Tage kleiner oder gleich 0,5 mg/m2/Tag Dexamethason (oder Äquivalent) sein vorausgehende Immatrikulation. Die Anwendung von topischen, okularen, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.

8. Neurologischer Status

   Bei Patienten mit neurologischen Defiziten sollten die Defizite mindestens 7 Tage vor der Aufnahme stabil sein. Eine detaillierte neurologische Ausgangsuntersuchung sollte den neurologischen Status des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie klar dokumentieren.

   Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind.

9. Performanz Status

   Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre) (Anhang C), bewertet innerhalb einer Woche nach der Einschreibung, muss ≥ 60 % betragen. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

10. Organfunktion

    Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie in Abschnitt 3.2.1.4 definiert.

11. Schwangerschaftsverhütung

    Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, anzuwenden.

12. Einverständniserklärung

Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte kann die Einwilligung verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen. Eine alters- und entwicklungsgerechte Zustimmung sollte gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt werden.

1. Patienten, die die Eignungskriterien gemäß Abschnitt 3.3.1.2.1 erfüllen, müssen mit einer Phase-I-Behandlungszustimmung (Schicht 1) aufgenommen werden.
2. Patienten, die die Eignungskriterien gemäß Abschnitt 3.3.1.2.2 erfüllen, müssen mit der Behandlungseinwilligung für die chirurgische Studie (Schicht 2) aufgenommen werden.

Behandlungsausschlusskriterien

1. Patienten mit voluminösen Tumoren in bildgebenden Studien

   Massive Tumore werden definiert als:

   1. > 6 cm in Einzelhöchstmaß, oder
   2. Tumor, der eine unkalierte Herniation oder einen Masseneffekt verursacht, der zu einer Mittellinienverschiebung mit oder ohne Symptome oder Anzeichen einer bevorstehenden Herniation führt, oder
   3. Behinderung des Liquorflusses (CSF).
2. Infratentorielle Tumoren mit Symptomen oder Anzeichen, die auf eine Beteiligung des Hirnstamms durch den Tumor zurückzuführen sind. Patienten mit stabilen Hirnnervenausfällen infolge einer vorangegangenen Operation werden nicht ausgeschlossen.
3. Chirurgische Studie (Schicht 2): Patienten, die dringend eine chirurgische Resektion des Tumors benötigen.
4. Schwangerschaft oder Stillzeit

Schwangere Frauen oder stillende Mütter sind von dieser Studie ausgeschlossen.

a. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Aufnahme in die Behandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse für den Fötus oder das gestillte Kind bei der Verwendung von T-Zellen besteht, die genetisch modifiziert wurden, um HER2 CAR zu exprimieren. Präklinische Studien an Mäusen zeigen, dass das Zielantigen HER2 für die normale fötale Entwicklung der Herztrabekel, der kranialen sensorischen Ganglien und der Motoneuronenentwicklung notwendig ist.75 Darüber hinaus sind die lymphodepletierenden Chemotherapeutika Fludarabin und Cyclophosphamid beide Schwangerschaftsmedikamente der Klasse D.

4. Gleichzeitige Erkrankung

Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, dokumentierter Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung/-syndrom oder einem anderen Zustand, der eine kontinuierliche systemische Steroide oder systemische Immunsuppressiva erfordert, außer a. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie b. Patienten mit stabiler Hypothyreose unter Hormonersatztherapie oder Sjögren-Syndrom c. Patienten, die Kortikosteroide in physiologischen Dosen benötigen (bis zu 0,5 mg/m2/Tag Dexamethason-Äquivalent)

Vorgeschichte oder anhaltende Pneumonitis oder signifikante interstitielle Lungenerkrankung

Laufende oder aktive unkontrollierte Infektion

Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Protokolltherapie zu tolerieren, sie einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.

Patienten mit einer der folgenden Herzerkrankungen

1. Funktionsklasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
2. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Torsade de Pointes oder die Notwendigkeit eines Herzschrittmachers
3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter 50 %, bestimmt durch Echokardiographie (ECHO)

Bekannte HIV-Positivität

a. HIV-positive Patienten kommen aufgrund der unbekannten Sicherheit und Wirksamkeit der Infusion dieser Patienten mit CAR-T-Zellen, die unter Verwendung retroviraler Vektoren genetisch modifiziert wurden, nicht in Frage. Darüber hinaus stellt die zur Behandlung in dieser Studie verwendete Immunsuppression ein inakzeptables Risiko dar.

5. Begleitmedikation

Patienten, die eine andere Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüftherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

Patienten, die die letzte Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 30 Tage vor der Aufnahme erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

1. Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und (orale) Typhus-Impfstoffe. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und müssen den Zeitplan für Lebendimpfstoffe einhalten.

Pflanzliche Präparate/Arzneimittel (mit Ausnahme von Vitaminen), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, Traubensilberkerze und Ginseng. Die Patienten sollten die Verwendung aller pflanzlichen Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel mindestens 7 Tage vor der Aufnahme einstellen.

6. Unfähigkeit zur Teilnahme

Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Verabreichungsplan für Arzneimittel, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.

7. Allergie

Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind (murine proteinhaltige Produkte, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dextran 40).