HER2-specifikus kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek ependimomában szenvedő gyermekek számára

Szűrési kritériumok

1. Tumor

   A betegnél recidiváló vagy progresszív ependimomát kell diagnosztizálni. Minden daganatot szövettani verifikációval kell ellátni akár a diagnózis felállításakor, akár a kiújuláskor.

2. Előzetes terápia

   A betegnek a beiratkozást megelőzően standard ellátásban kell részesülnie, beleértve a maximálisan biztonságos sebészeti reszekciót, majd helyi adjuváns sugárkezelést.

3. Megfelelő vizsgálat előtti daganatszövet

   A HER2 státusz meghatározásához a betegnek megfelelő, vizsgálat előtti tumoranyaggal kell rendelkeznie. Előnyben részesítjük a visszatérő betegség legutóbbi reszekciójából vagy biopsziájából származó daganatszövetet. Ha nem áll rendelkezésre, a korábbi kiújulásokból vagy a kezdeti diagnózis időpontjától származó daganatszövet elfogadható.

   a. Kivételt képeznek azok a betegek, akik korábban HER2-irányított terápiában részesültek (beleértve, de nem kizárólagosan a trastuzumabot); ezeknek a betegeknek értékelniük kell a tumor HER2 státuszát a kezelés leállítása után a HER2 lelassulásának vagy elvesztésének lehetősége miatt.

   Tumorbiopsziát nem végeznek HER2-szűrés céljából. A betegek nem jogosultak a PBTC-059 szűrésre, ha a daganatszövet nem áll rendelkezésre, vagy nem megfelelő a HER2-vizsgálathoz. Az immunhisztokémiai (IHC) tumorszűrést központilag, a Texasi Gyermekkórházban jóváhagyott vizsgálati módszerrel végzik majd. A szűrésre szánt mintát a szűrésre való beiratkozástól számított 7 napon belül el kell küldeni.

4. Ismert HIV-pozitivitás

   Azok a betegek, akikről ismert, hogy HIV-pozitívak, nem támogathatók, mivel ezeknek a betegeknek retrovírus-vektorokkal genetikailag módosított CAR T-sejtekkel történő infúziójának biztonságossága és hatékonysága nem ismert. Ezenkívül az ebben a vizsgálatban alkalmazott immunszuppresszió elfogadhatatlan kockázatot jelent.

5. Kor

   A betegnek ≥ 1, de ≤ 21 évesnek kell lennie a szűrési hozzájárulás időpontjában.

6. Hozzájárulás a szűréshez

   A beteg vagy a szülő/gondviselő megértheti a hozzájárulást, és hajlandó aláírni egy írásos beleegyező dokumentumot az intézményi irányelveknek megfelelően. Az életkornak és fejlettségnek megfelelő hozzájárulást az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

7. Lehetséges jogosultság tanulmányi kezelésre

Ha a daganat HER2-pozitív, a betegeket ebben a vizsgálatban szűrik, ésszerűen előre kell látni, hogy megfelelnek a 3.3 pontban leírt kezelési kritériumoknak.

A beszerzés kritériumai

Minden alanynak meg kell felelnie a következő felvételi és kizárási feltételeknek a perifériás vérvétel időpontjában a HER2 CAR T-sejt termék előállításához. Kivétel nem adható. A beszerzésre való jogosultság megállapításához szükséges összes klinikai és laboratóriumi értékelést a felvételt megelőző 14 napon belül el kell végezni. Lásd a 6.1. szakaszt a laboratóriumi követelményekkel és a vérvétel időpontjának tervezésével kapcsolatban.

A beszerzés bevonási kritériumai

1. Tumor

   A beteget ki kell szűrni, és meg kell határozni, hogy HER2-pozitív recidiváló vagy progresszív ependimomát diagnosztizáltak-e.

2. Teljesítménymutató

   A beszerzést követő egy héten belül értékelt Karnofsky teljesítményskálának (KPS 16 év feletti kor esetén) vagy Lansky Performance Score (LPS ≤ 16 éves kor esetén) (C függelék) ≥ 60%-nak kell lennie. Azokat a betegeket, akik neurológiai rendellenességek miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából, feltéve, hogy a neurológiai hiány a 3.3.1.7. szakaszban leírtak szerint stabil.

3. Előzetes terápia

   A betegeknek az utolsó adag citotoxikus kemoterápiát több mint 21 nappal a beszerzésre való felvétel időpontja előtt kell megkapniuk.

4. Szervfunkció

   A betegnek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkeznie az alábbiak szerint:

   1. Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,0 x 109 sejt/l
   2. Thrombocytaszám ≥ 75 100 x 109 sejt/l (nem támogatott, definíció szerint 4 napon belül nincs vérlemezke-transzfúzió)
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (vörösvérsejt transzfúziót kaphat)
   4. Összes bilirubin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) az életkor szerint
   5. Az alanin-transzamináz (ALT /SGPT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST/SGOT) ≤ a normál intézményi felső határ (ULN) 3-szorosa az életkor szerint
   6. A szérum kreatinin szintje < 1,5-szerese az életkor és a nem intézményi felső határértékének. Olyan betegek, akik nem felelnek meg a kritériumoknak, de 24 órás kreatinin-clearance vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) (radioizotóp vagy iothalamát) ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 támogatható.

   7. Tüdőfunkció

      • A pulzoximetriával mért oxigéntelítettség ≥ 93% szobalevegőn.

5. Egyidejű gyógyszeres kezelés

   A szisztémás kortikoszteroidokat kapó betegeknek legalább két hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük a gyűjtés előtt, és a kortikoszteroid dózisnak legfeljebb 0,75 mg/m2 dexametazon/nap (vagy azzal egyenértékű) dózisban kell lennie. Helyi, okuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.

6. Beszerzési hozzájárulás

   A beteg vagy a szülő/gondviselő megértheti a hozzájárulást, és hajlandó aláírni egy írásos beleegyező dokumentumot az intézményi irányelveknek megfelelően. Az életkornak és fejlettségnek megfelelő hozzájárulást az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

7. Lehetséges jogosultság a tanulmányi beiratkozásra

Azoknak a betegeknek, akiknek vérmintáját sikeresen beszerezték ehhez a vizsgálathoz, ésszerűen meg kell várni, hogy megfeleljenek a 3.3. szakaszban leírt kezelési kritériumoknak, és a beszerzés időpontjától számított 180 napon belül megkezdjék a kezelést. A kezelési időszakot a megadott 180 napon túl nem tartják fenn, és előfordulhat, hogy az ilyen betegek nem kaphatnak kezelést ebben a vizsgálatban az időköz rendelkezésre állásától függően.

Beszerzési kizárási kritériumok

1. Ismert HIV-pozitivitás

Azok a betegek, akikről ismert, hogy HIV-pozitívak, nem támogathatók, mivel ezeknek a betegeknek retrovírus vektorokkal genetikailag módosított CAR T-sejtekkel történő infúziójának biztonságossága és hatékonysága nem ismert. Ezenkívül az ebben a vizsgálatban alkalmazott immunszuppresszió elfogadhatatlan kockázatot jelent.

A kezelés kritériumai

Minden I. fázisú (1. réteg) és sebészeti (2. réteg) alanynak meg kell felelnie a következő felvételi és kizárási feltételeknek a kezelésre való felvételkor. Kivétel nem adható. A képalkotó vizsgálatokat a beiratkozást megelőző 14 napon belül kell elvégezni. Minden egyéb klinikai és laboratóriumi értékelést a kezelésre való jogosultság megállapításához 7 nappal a felvétel előtt kell elvégezni.

A kezelés befogadási kritériumai

1. Diagnózis

   Olyan betegek, akiknek szövettanilag megerősített diagnózisa HER2-pozitív ependimoma, amely visszatérő vagy progresszív. A szövettani ellenőrzés történhet a diagnózis vagy a kiújulás időpontjától. Azokban az esetekben, amikor felmerül a recidíva kérdése, szövettani ellenőrzés vagy a progresszió igazolása követési képalkotó vizsgálatra van szükség a protokollos kezelésre való felvétel előtt.

2. Betegség állapota

   I. fázis (1. réteg) – A betegeknek értékelhető betegséggel kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek. Az értékelhető betegség mérhető VAGY nem mérhető betegséget foglal magában, az alábbiak szerint:

   1. Mérhető betegség (fokozó vagy nem fokozódó daganat):

      • legalább 1 cm, ill
      • legalább kétszerese (mindkét merőleges átmérőben) az MRI szelet vastagságának, plusz a szeletközi résnek.

   2. Nem mérhető betegség (a daganat túl kicsi a pontos méréshez):

      • 1 cm-nél kisebb legalább egy merőleges méretben, vagy
      • kevesebb, mint kétszerese az MRI-szelet vastagságának, plusz a szeletközi rés.

   Megjegyzés: A leptomeningeális betegség nem mérhető, de értékelhető.

   Sebészeti vizsgálat (2. réteg) – Mérhető betegségben szenvedő betegek (3.3.1.2.1. szakasz), akiknél a tumor reszekció klinikailag indokolt és kivitelezhető a CAR T-sejt-infúziót követően.

3. Kor

   A betegnek ≥ 1, de ≤ 22 évesnek kell lennie a kezelésre való felvétel időpontjában.

4. HER2 CAR T sejt termék

   A betegnek legalább egy előírt adag mélyhűtött, autológ HER2 CAR T-sejtes termékkel kell rendelkeznie infúzióhoz.

5. Korábbi daganatellenes terápia

   Citotoxikus kemoterápia: A betegek a vizsgálatba való felvétel előtt legalább 28 napig nem részesültek citotoxikus kemoterápiában, és a kezelés megkezdése előtt fel kell gyógyulniuk az akut, kezeléssel összefüggő toxicitásból (< 1-es fokozat, ha nincs meghatározva a jogosultsági kritériumokban; az alopeciát nem tartalmazza). ez a tanulmány.

   Biológiai, célzott vagy vizsgálati szerek (daganatellenes): A betegeknek legalább 28 napnak kell lenniük az említett gyógyszer utolsó kézhezvételétől számítva, és fel kell gyógyulniuk minden akut toxikus hatásból.

   1. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert akut nemkívánatos események a beadást követő 28 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.

   Monoklonális antitestek, ellenőrzőpont-inhibitorok és egyéb ismert, megnyúlt felezési idejű szerek: A betegnek fel kell gyógyulnia minden, a szerrel potenciálisan összefüggő akut toxicitásból, és a vizsgálatba való felvétel előtt ≥ 28 nappal megkapta a szer utolsó adagját.

   Adoptív celluláris terápiák: A páciensnek fel kell gyógyulnia minden akut toxicitásból, amely potenciálisan a sejtes termékkel kapcsolatos, és a vizsgálatba való felvétel előtt legalább 90 nappal megkapta a sejtes termék utolsó adagját. (Megjegyzés: Azok a betegek, akik korábban adoptív sejtterápiában részesültek, folytathatják a hosszú távú nyomon követési értékeléseket az előző vizsgálat értékelési ütemtervének megfelelően, ha szükséges a hosszú távú toxicitás, beleértve a genotoxicitást, értékeléséhez.)

   Sugárzás: A betegeknek a következőket kell megkapniuk:

   a. Craniospinalis besugárzás, teljes agy besugárzása, teljes test besugárzása vagy a medence vagy a gerinc >50%-ának besugárzása ≥ 3 hónappal a felvétel előtt (90 nappal) a felvétel előtt.

   b. A daganat fokális palliatív besugárzása ≥ 42 nappal a felvétel előtt. c. A tumorra irányított (nem palliatív) sugárzásban részesülő betegeknél a képalkotó vizsgálat során legalább 6 héttel a besugárzás utolsó frakciójának befejezése után meg kell erősíteni a betegség progresszióját.

   Műtét: A betegeket a kezelésre való felvételt követő 14 napon belül nem műtötték, és megfelelően gyógyulniuk kell a sebnek, és fel kell gyógyulniuk a műtét egyéb akut hatásaiból. Az egyik kivétel a centrális vénás katéter elhelyezése, amely a vizsgálati kezelés megkezdéséig bármikor megengedett.

6. Növekedési tényezők

   A betegeknek minden kolóniaképző növekedési faktort (pl. filgrasztim, sargramostim vagy eritropoetin) legalább 7 napig ki kell venniük a felvétel előtt. 14 napnak el kell telnie, ha a beteg hosszú hatástartamú készítményt kapott.

7. Kortikoszteroidok

   A szisztémás kortikoszteroidokat kapó betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük legalább 14 napig a kezelésre való felvétel előtt, és a kortikoszteroid dózisnak kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie, mint 0,5 mg/m2/nap dexametazon (vagy azzal egyenértékű) a 14 nap alatt. a beiratkozást megelőzően. Helyi, okuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.

8. Neurológiai állapot

   Azoknál a betegeknél, akiknek idegrendszeri rendellenességei vannak, a deficitnek stabilnak kell lennie legalább 7 nappal a felvétel előtt. A kiindulási részletes neurológiai vizsgálatnak egyértelműen dokumentálnia kell a beteg neurológiai állapotát a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.

   A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha a rohamok jól kontrolláltak.

9. Teljesítmény állapota

   A beiratkozást követő egy héten belül értékelt Karnofsky Performance Scale (KPS 16 éves kor felett) vagy Lansky Performance Score (LPS ≤ 16 éves korig) (C függelék) ≥ 60%-nak kell lennie. Azok a betegek, akik neurológiai rendellenességek miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek minősülnek a teljesítménypontszám értékelése céljából.

10. Szervfunkció

    A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük a 3.2.1.4. szakaszban meghatározottak szerint.

11. Terhesség megelőzése

    A fogamzóképes vagy szülőképes betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási formát alkalmazzanak, beleértve az absztinenciát is, miközben e vizsgálat során kezelik őket.

12. Tájékozott hozzájárulás

A beteg vagy a szülő/gondviselő megértheti a hozzájárulást, és hajlandó aláírni egy írásos beleegyező dokumentumot az intézményi irányelveknek megfelelően. Az életkornak és fejlettségnek megfelelő hozzájárulást az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

1. Azokat a betegeket, akik megfelelnek a 3.3.1.2.1. szakaszban meghatározott alkalmassági feltételeknek, az I. fázisú kezelési beleegyezéssel (1. réteg) kell regisztrálni.
2. Azokat a betegeket, akik megfelelnek a 3.3.1.2.2. szakaszban leírt alkalmassági feltételeknek, a Surgical Study kezelési hozzájárulásával (2. réteg) kell regisztrálni.

A kezelés kizárási kritériumai

1. Masszív daganatos betegek képalkotó vizsgálatokon

   A terjedelmes daganatok a következők:

   1. > 6 cm egyetlen maximális méretben, vagy
   2. középvonali eltolódást okozó daganat vagy tömeghatás, amely a közelgő herniáció tüneteivel vagy jeleivel vagy anélkül,
   3. a cerebrospinális folyadék (CSF) áramlásának akadályozása.
2. Infratentoriális daganatok, amelyek tünetei vagy jelei a daganat által okozott agytörzsi érintettségből erednek. Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknél a korábbi műtétek következtében stabil agyideg-deficit(ek) áll fenn.
3. Sebészeti vizsgálat (2. réteg): Olyan betegek, akiknél sürgősen szükség van a daganat sebészi eltávolítására.
4. Terhesség vagy szoptatás

A terhes nőket és a szoptató anyákat kizárják ebből a vizsgálatból.

a. A fogamzóképes korú nőbetegek terhességi tesztje negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell rendelkeznie a kezelés megkezdését követő 7 napon belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a HER2 CAR expressziójára genetikailag módosított T-sejtek használata esetén fennáll a magzatot vagy a szoptató csecsemőt érintő nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata. Az egereken végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a HER2 célantigén szükséges a szívtrabekulák, a koponya szenzoros ganglionok és a motoros neuronok normális magzati fejlődéséhez.75 Ezenkívül a limfodepletáló kemoterápiás gyógyszerek, a fludarabin és a ciklofoszfamid egyaránt D terhességi osztályú gyógyszerek.

4. Egyidejű betegség

Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek dokumentált anamnézisében autoimmun betegség/szindróma szerepel, vagy bármilyen más olyan állapot, amely folyamatos szisztémás szteroidok vagy szisztémás immunszuppresszív szerek szedését igényli, kivéve a. Vitiligóban vagy megszűnt asztmában/atópiában szenvedő betegek b. Hormonpótláson stabil, vagy Sjogren-szindrómában szenvedő hypothyreosisban szenvedő betegek c. Betegek, akiknek fiziológiás kortikoszteroid dózisra van szükségük (legfeljebb 0,5 mg/m2/nap dexametazon egyenérték)

A kórtörténetben vagy folyamatban lévő tüdőgyulladás vagy jelentős intersticiális tüdőbetegség

Folyamatos vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés

Bármilyen klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegségben (súlyos fertőzésben vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkcióban) szenvedő betegek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetik a beteg protokollterápia tolerálhatóságát, további toxicitási kockázatot jelentenek, ill. zavarná a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket.

Az alábbi szívbetegségek bármelyikében szenvedő betegek

1. A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. funkcionális osztálya
2. Klinikailag jelentős szívritmuszavar, beleértve, de nem kizárólagosan, a torsade de pointes-t vagy a pacemaker szükségességét
3. A bal kamra ejekciós frakciója 50% alatt van echokardiográfiával (ECHO) meghatározva

Ismert HIV-pozitivitás

a. A HIV-pozitív betegek nem támogathatók, mivel ezeknek a betegeknek retrovírus-vektorokkal genetikailag módosított CAR T-sejtekkel történő infúziójának biztonságossága és hatékonysága nem ismert. Ezenkívül az ebben a vizsgálatban alkalmazott immunszuppresszió elfogadhatatlan kockázatot jelent.

5. Egyidejű gyógyszerek

Azok a betegek, akik bármilyen más rákellenes vagy vizsgált gyógyszeres kezelésben részesülnek, nem jogosultak.

Azok a betegek, akik a beiratkozás előtt ≤ 30 nappal kapták meg az utolsó oltást élő vakcinával, nem jogosultak.

1. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella, sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz (orális) vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és meg kell felelniük az élő vakcina idővonalának.

Növényi készítmények/gyógyszerek (a vitaminok kivételével), beleértve, de nem kizárólagosan: orbáncfű, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandroszteron (DHEA), yohimbe, fűrészpálma, fekete cohosh és ginzeng. A betegeknek a beiratkozás előtt legalább 7 nappal abba kell hagyniuk minden növényi gyógyszer és étrend-kiegészítő használatát.

6. Részvételi képtelenség

Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem hajlandók vagy nem tudnak visszatérni a szükséges nyomon követési vizitekre, vagy olyan nyomon követési vizsgálatok elvégzésére, amelyek szükségesek a terápia toxicitásának értékeléséhez, vagy a gyógyszerbeadási terv, egyéb vizsgálati eljárások és vizsgálati korlátozások betartásához.

7. Allergia

Olyan betegek, akiknek anamnézisében hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók (egérfehérjét tartalmazó termékek, dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy dextrán 40) okozták.