HER2-spesifikke kimære antigenreseptorer (CAR) T-celler for barn med ependymom

Kriterier for screening

1. Svulst

   Pasienten må ha en diagnose av ependymom som er tilbakevendende eller progressiv. Alle svulster må ha histologisk verifisering enten ved diagnosetidspunktet eller ved tilbakefall.

2. Tidligere terapi

   Pasienten må ha mottatt standardbehandling inkludert maksimal sikker kirurgisk reseksjon etterfulgt av lokal adjuvant strålebehandling før registrering.

3. Tilstrekkelig svulstvev før forsøk

   Pasienten må ha tilstrekkelig pre-trial tumormateriale tilgjengelig for å bestemme HER2-status. Tumorvev fra siste reseksjon eller biopsi av tilbakevendende sykdom foretrekkes. Hvis det ikke er tilgjengelig, er tumorvev fra tidligere residiv eller fra tidspunktet for første diagnose akseptabelt.

   en. Ett unntak vil være pasienter som tidligere har fått HER2-rettet behandling (inkludert men ikke begrenset til trastuzumab); disse pasientene vil trenge evaluering av tumor HER2-status etter avsluttet behandling på grunn av muligheten for HER2-nedregulering eller tap.

   Tumorbiopsi vil ikke bli utført for HER2-screening. Pasienter vil ikke være kvalifisert for screening på PBTC-059 hvis tumorvev ikke er tilgjengelig eller utilstrekkelig for HER2-testing. Tumorscreening ved Immunohistochemistry (IHC) vil bli gjort sentralt ved bruk av testmetoden validert ved Texas Children's Hospital. Prøve for screening må sendes innen 7 dager etter påmelding for screening.

4. Kjent HIV-positivitet

   Pasienter som er kjent for å være HIV-positive er ikke kvalifisert på grunn av den ukjente sikkerheten og effekten av å infusjonere disse pasientene med CAR T-celler genetisk modifisert ved bruk av retrovirale vektorer. I tillegg vil immunsuppresjonen som brukes til behandling i denne studien utgjøre en uakseptabel risiko.

5. Alder

   Pasienten må være ≥ 1 men ≤ 21 år på tidspunktet for screeningsamtykke.

6. Screeningsamtykke

   Pasienten eller forelder/foresatte kan forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer. Alders- og utviklingsmessig passende samtykke bør innhentes i henhold til institusjonelle retningslinjer.

7. Potensiell kvalifisering for påmelding til studiebehandling

Pasienter som screenes for denne studien bør med rimelighet forventes å oppfylle kriteriene for behandling beskrevet i avsnitt 3.3 hvis svulsten deres er HER2-positiv.

Kriterier for innkjøp

Alle forsøkspersoner må oppfylle følgende inklusjons- og eksklusjonskvalifikasjonskriterier på tidspunktet for anskaffelse av perifert blod for å produsere HER2 CAR T-celleproduktet. Ingen unntak vil bli gitt. Alle kliniske og laboratorieevalueringer for å fastslå kvalifisering for anskaffelse må gjøres innen 14 dager før påmelding. Se avsnitt 6.1 for detaljer om laboratoriekrav og planlegging av innsamlingsdato for blodprøvetaking.

Inkluderingskriterier for anskaffelser

1. Svulst

   Pasienten må ha blitt screenet og fastslått å ha en diagnose av et HER2-positivt tilbakevendende eller progressivt ependymom.

2. Resultatpoeng

   Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) (vedlegg C) vurdert innen én uke etter anskaffelse må være ≥ 60 %. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren forutsatt at det nevrologiske underskuddet er stabilt som beskrevet i avsnitt 3.3.1.7.

3. Tidligere terapi

   Pasienter må ha mottatt siste dose cytotoksisk kjemoterapi mer enn 21 dager før datoen for registrering for anskaffelse.

4. Organfunksjon

   Pasienten må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

   1. Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,0 x 109 celler/L
   2. Blodplateantall ≥ 75 100 x 109 celler/L (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 4 dager)
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL (kan motta transfusjoner av røde blodlegemer)
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder
   5. Alanintransaminase (ALT/SGPT) og aspartataminotransferase(AST/SGOT) ≤ 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder
   6. Serumkreatinin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense for alder og kjønn. Pasienter som ikke oppfyller kriteriene, men som har en 24-timers kreatininclearance eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er kvalifisert.

   7. Lungefunksjon

      • Oksygenmetning målt ved pulsoksymetri er ≥ 93 % på romluft.

5. Samtidig medisinering

   Pasienter som får systemiske kortikosteroider må ha en stabil eller avtagende dose i minst to uker før anskaffelse, og kortikosteroiddose må være mindre enn eller lik deksametason 0,75 mg/m2/dag (eller tilsvarende). Bruk av topikale, okulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.

6. Samtykke til anskaffelse

   Pasienten eller forelder/foresatte kan forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer. Alders- og utviklingsmessig passende samtykke bør innhentes i henhold til institusjonelle retningslinjer.

7. Potensiell kvalifisering for studieregistrering

Pasienter hvis blodprøver har blitt anskaffet med hell for denne studien, bør med rimelighet forventes å oppfylle kriteriene for behandling beskrevet i avsnitt 3.3 og begynne behandlingen innen 180 dager fra anskaffelsesdatoen. Behandlingsperioden vil ikke bli holdt utover de spesifiserte 180 dagene, og slike pasienter vil kanskje ikke kunne motta behandling på denne studien avhengig av tilgjengeligheten.

Eksklusjonskriterier for anskaffelser

1. Kjent HIV-positivitet

Pasienter som er kjent for å være HIV-positive er ikke kvalifiserte på grunn av den ukjente sikkerheten og effekten av å infusjonere disse pasientene med CAR T-celler genetisk modifisert ved bruk av retrovirale vektorer. I tillegg vil immunsuppresjonen som brukes til behandling i denne studien utgjøre en uakseptabel risiko.

Kriterier for behandling

Alle Fase I (stratum 1) og kirurgiske (stratum 2) forsøkspersoner må oppfylle følgende inklusjons- og eksklusjonskvalifikasjonskriterier på tidspunktet for registrering for behandling. Ingen unntak vil bli gitt. Bildeundersøkelser må gjøres innen 14 dager før påmelding. Alle andre kliniske og laboratorieevalueringer for å fastslå kvalifisering for behandling må gjøres 7 dager før påmelding.

Inkluderingskriterier for behandling

1. Diagnose

   Pasienter med en histologisk bekreftet diagnose av HER2-positivt ependymom som er tilbakevendende eller progressivt. Histologisk verifisering kan være fra tidspunktet for diagnose eller tilbakefall. I tilfeller der det er spørsmål om residiv, er histologisk verifisering eller verifisering av progresjon på oppfølgingsbilde nødvendig før påmelding til protokollbehandling.

2. Sykdomsstatus

   Fase I (stratum 1) - Pasienter må ha evaluerbar sykdom for å være kvalifisert. Evaluerbar sykdom inkluderer enten målbar ELLER ikke-målbar sykdom, definert som følger:

   1. Målbar sykdom (forsterkende eller ikke-forsterkende svulst):

      • minst 1 cm, eller
      • minst to ganger (i begge perpendikulære diametre) MR-skivetykkelsen, pluss mellomspalten.

   2. Ikke-målbar sykdom (svulst som er for liten til å kunne måles nøyaktig):

      • mindre enn 1 cm i minst én vinkelrett dimensjon, eller
      • mindre enn to ganger MR-skivetykkelsen, pluss mellomspalten.

   Merk: Leptomeningeal sykdom anses som ikke-målbar, men evaluerbar.

   Kirurgisk studie (stratum 2) - Pasienter med målbar sykdom (avsnitt 3.3.1.2.1) hvor tumorreseksjon er klinisk indisert og mulig etter CAR T-celleinfusjon.

3. Alder

   Pasienten må være ≥ 1 men ≤ 22 år gammel på tidspunktet for innmelding til behandling.

4. HER2 CAR T-celleprodukt

   Pasienten må ha minst én foreskrevet dose av det kryokonserverte, autologe HER2 CAR T-celleproduktet tilgjengelig for infusjon.

5. Tidligere antineoplastisk terapi

   Cytotoksisk kjemoterapi: Pasienter må ikke ha mottatt cytotoksisk kjemoterapi i minst 28 dager før studieregistrering for behandling og må ha kommet seg etter de akutte behandlingsrelaterte toksisitetene (definert som < grad 1 hvis ikke definert i kvalifikasjonskriteriene; ekskluderer alopecia) før de starter denne studien.

   Biologiske, målrettede eller undersøkelsesmidler (anti-neoplastiske): Pasienter må ha en periode på minst 28 dager fra siste mottak av nevnte legemiddel og må ha kommet seg etter alle akutte toksiske effekter.

   1. For legemidler som har kjente akutte bivirkninger etter 28 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår.

   Monoklonale antistoffer, sjekkpunkthemmere og andre midler med kjent forlenget halveringstid: Pasienten må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet som potensielt er relatert til midlet og fått sin siste dose av midlet ≥ 28 dager før studieregistrering.

   Adoptive cellulære terapier: Pasienten må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet som potensielt kan være relatert til celleproduktet og ha fått sin siste dose av celleproduktet minst 90 dager før studieregistrering. (Merk: Pasienter som tidligere har mottatt en adoptiv cellulær terapi kan fortsette langsiktige oppfølgingsevalueringer i henhold til den tidligere studiens evalueringsplan etter behov for vurdering av langsiktige toksisiteter inkludert genotoksisitet.)

   Stråling: Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

   en. Kraniospinal bestråling, helhjernestråling, bestråling av hele kroppen eller stråling til >50 % av bekkenet eller ryggraden ≥ 3 måneder før påmelding (90 dager) før påmelding.

   b. Fokal palliativ bestråling av svulsten ≥ 42 dager før registrering. c. Pasienter som mottar tumorrettet stråling (ikke-palliativ) bør ha bekreftet sykdomsprogresjon på bildediagnostikkstudien utført minst 6 uker etter fullføringen av siste fraksjon av stråling.

   Kirurgi: Pasienter må ikke ha blitt operert innen 14 dager etter innmelding til behandling og må ha tilstrekkelig sårtilheling og restituert etter andre akutte effekter fra operasjonen. Ett unntak er plassering av sentralt venekateter som vil være tillatt når som helst frem til behandlingsstart i studien.

6. Vekstfaktorer

   Pasienter må være fri for kolonidannende vekstfaktor(er) i minst 7 dager før innrullering (f.eks. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). Det må ha gått 14 dager dersom pasienten fikk en langtidsvirkende formulering.

7. Kortikosteroider

   Pasienter som får systemiske kortikosteroider må være på en stabil eller avtagende dose i minst 14 dager før opptak til behandling, og kortikosteroiddose må være mindre enn eller lik deksametason 0,5 mg/m2/dag (eller tilsvarende) i løpet av de 14 dagene før påmelding. Bruk av topikale, okulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.

8. Nevrologisk status

   Hos pasienter med nevrologiske mangler bør underskuddet være stabilt i minimum 7 dager før innskrivning. En detaljert nevrologisk undersøkelse skal tydelig dokumentere den nevrologiske statusen til pasienten på tidspunktet for registrering for behandling i studien.

   Pasienter med anfallsforstyrrelser kan bli registrert hvis anfallene er godt kontrollert.

9. Ytelsesstatus

   Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) (vedlegg C) vurdert innen én uke etter påmelding må være ≥ 60 %. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

10. Organfunksjon

    Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert i avsnitt 3.2.1.4.

11. Graviditetsforebygging

    Pasienter med fødende eller barnefarende potensial må være villige til å bruke en medisinsk akseptabel form for prevensjon, som inkluderer avholdenhet, mens de behandles i denne studien.

12. Informert samtykke

Pasienten eller forelder/foresatte kan forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer. Alders- og utviklingsmessig passende samtykke bør innhentes i henhold til institusjonelle retningslinjer.

1. Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene i henhold til avsnitt 3.3.1.2.1 må registreres ved bruk av fase I behandlingssamtykke (stratum 1).
2. Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene i henhold til avsnitt 3.3.1.2.2 må registreres ved bruk av behandlingssamtykke fra kirurgisk studie (stratum 2).

Utelukkelseskriterier for behandling

1. Pasienter med store svulster på bildestudier

   Voluminøse svulster vil bli definert som:

   1. > 6 cm i enkelt maksimal dimensjon, eller
   2. svulst som forårsaker ukal herniering eller masseeffekt som fører til midtlinjeforskyvning med eller uten symptomer eller tegn på forestående herniering eller
   3. obstruksjon av cerebrospinalvæske (CSF) strømning.
2. Infratentorielle svulster med symptomer eller tegn som oppstår fra hjernestammen involvering av svulsten. Pasienter med stabil(e) kranienervesvikt(er) sekundært til tidligere kirurgi vil ikke bli ekskludert.
3. Kirurgisk studie (stratum 2): Pasienter som har akutt behov for kirurgisk reseksjon av tumor.
4. Graviditet eller amming

Gravide kvinner eller ammende mødre er ekskludert fra denne studien.

en. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager etter start av registrering for behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser for fosteret eller det ammende spedbarnet ved bruk av T-celler som er genmodifisert for å uttrykke HER2 CAR. Prekliniske studier på mus viser at målantigenet HER2 er nødvendig for normal fosterutvikling av hjertetrabekler, kraniale sensoriske ganglier og utvikling av motorneuroner.75 I tillegg er de lymfodeterende kjemoterapimidlene fludarabin og cyklofosfamid begge graviditetsklasse D-legemidler.

4. Samtidig sykdom

Pasienter med aktiv autoimmun sykdom, dokumentert historie med autoimmun sykdom/syndrom, eller enhver annen tilstand som krever pågående systemiske steroider eller systemiske immunsuppressive midler, unntatt a. Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi b. Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom c. Pasienter som trenger fysiologiske doser kortikosteroider (opptil 0,5 mg/m2/dag deksametasonekvivalent)

Anamnese med eller pågående pneumonitt eller betydelig interstitiell lungesykdom

Pågående eller aktiv ukontrollert infeksjon

Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling, sette dem i ytterligere risiko for toksisitet eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.

Pasienter med noen av følgende hjertesykdommer

1. New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse III eller IV
2. Klinisk signifikant hjertearytmi inkludert, men ikke begrenset til, Torsade de pointes eller krever pacemaker
3. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under 50 % som bestemt ved ekkokardiografi (ECHO)

Kjent HIV-positivitet

en. HIV-positive pasienter er ikke kvalifisert på grunn av den ukjente sikkerheten og effekten av å infusjonere disse pasientene med CAR T-celler genmodifisert ved bruk av retrovirale vektorer. I tillegg vil immunsuppresjonen som brukes til behandling i denne studien utgjøre en uakseptabel risiko.

5. Samtidig medisinering

Pasienter som får annen kreftbehandling eller undersøkelsesbehandling er ikke kvalifisert.

Pasienter som har mottatt siste vaksinasjon av en levende vaksine ≤ 30 dager før registrering er ikke kvalifisert.

1. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfus (oral) vaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; Imidlertid er intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) levende svekkede vaksiner og må oppfylle tidslinjen for levende vaksine.

Urtepreparater/medisiner (unntatt vitaminer) inkludert, men ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, svart cohosh og ginseng. Pasienter bør slutte å bruke alle urtemedisiner og kosttilskudd minst 7 dager før påmelding.

6. Manglende evne til å delta

Pasienter som etter etterforskerens mening ikke er villige eller ute av stand til å returnere for nødvendige oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi eller for å overholde legemiddeladministrasjonsplanen, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner.

7. Allergi

Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning (murine proteinholdige produkter, dimetylsulfoksid (DMSO) eller dekstran 40).