HER2-specifika T-celler för Chimeric Antigen Receptor (CAR) för barn med ependymom

Kriterier för screening

1. Tumör

   Patienten måste ha en diagnos av ependymom som är återkommande eller progressivt. Alla tumörer måste ha histologisk verifiering antingen vid tidpunkten för diagnos eller återfall.

2. Tidigare terapi

   Patienten måste ha fått standardbehandling inklusive maximal säker kirurgisk resektion följt av lokal adjuvant strålbehandling innan inskrivningen.

3. Adekvat tumörvävnad före prövning

   Patienten måste ha tillräckligt med tumörmaterial för att fastställa HER2-status. Tumörvävnad från den senaste resektionen eller biopsi av återkommande sjukdom föredras. Om den inte är tillgänglig är tumörvävnad från tidigare recidiv eller från tidpunkten för initial diagnos acceptabel.

   a. Ett undantag kommer att vara patienter som tidigare har fått HER2-riktad behandling (inklusive men inte begränsat till trastuzumab); dessa patienter kommer att behöva utvärdera tumörens HER2-status efter avslutad behandling på grund av risken för HER2-nedreglering eller förlust.

   Tumörbiopsi kommer inte att utföras för HER2-screening. Patienter kommer inte att vara berättigade till screening på PBTC-059 om tumörvävnad inte är tillgänglig eller otillräcklig för HER2-testning. Tumörscreening med Immunohistochemistry (IHC) kommer att göras centralt med den testmetod som validerats vid Texas Children's Hospital. Prov för screening måste skickas inom 7 dagar efter registreringen för screening.

4. Känd HIV-positivitet

   Patienter som är kända för att vara HIV-positiva är inte berättigade på grund av den okända säkerheten och effekten av att infundera dessa patienter med CAR T-celler genetiskt modifierade med retrovirala vektorer. Dessutom kommer den immunsuppression som används för behandling i denna studie att utgöra en oacceptabel risk.

5. Ålder

   Patienten måste vara ≥ 1 men ≤ 21 år vid tidpunkten för samtycke till screening.

6. Screeningsamtycke

   Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionens riktlinjer. Ålders- och utvecklingsanpassat samtycke bör erhållas i enlighet med institutionella riktlinjer.

7. Potentiell behörighet att anmäla sig till studiebehandling

Patienter som screenas för denna prövning bör rimligen förväntas uppfylla kriterierna för behandling som beskrivs i avsnitt 3.3 om deras tumör är HER2-positiv.

Kriterier för upphandling

Alla försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för inkludering och uteslutning vid tidpunkten för anskaffning av perifert blod för tillverkning av HER2 CAR T-cellprodukten. Inga undantag kommer att ges. Alla kliniska och laboratorieutvärderingar för att fastställa behörighet för upphandling måste göras inom 14 dagar före registrering. Se avsnitt 6.1 för detaljer om laboratoriekrav och planering av insamlingsdatum för blodinsamling.

Inklusionskriterier för upphandling

1. Tumör

   Patienten måste ha screenats och bedömts ha diagnosen ett HER2-positivt återkommande eller progressivt ependymom.

2. Prestandapoäng

   Karnofsky Performance Scale (KPS för > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS för ≤ 16 år) (Bilaga C) som bedöms inom en vecka efter upphandling måste vara ≥ 60 %. Patienter som inte kan gå på grund av neurologiska störningar, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen förutsatt att det neurologiska underskottet är stabilt enligt beskrivningen i avsnitt 3.3.1.7.

3. Tidigare terapi

   Patienterna måste ha fått den sista dosen av cytotoxisk kemoterapi mer än 21 dagar före inskrivningsdatumet för upphandling.

4. Organ funktion

   Patienten måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Perifert absolut neutrofilantal (ANC) > 1,0 x 109 celler/L
   2. Trombocytantal ≥ 75 100 x 109 celler/L (ostödd, definierad som ingen blodplättstransfusion inom 4 dagar)
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL (kan få transfusioner av röda blodkroppar)
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder
   5. Alanintransaminas (ALT/SGPT) och aspartataminotransferas (AST/SGOT) ≤ 3 x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder
   6. Serumkreatinin < 1,5 x institutionell övre normalgräns för ålder och kön. Patienter som inte uppfyller kriterierna men som har en 24-timmars kreatininclearance eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 är berättigade.

   7. Lungfunktion

      • Syremättnad mätt med pulsoximetri är ≥ 93 % av rumsluften.

5. Samtidig medicinering

   Patienter som får systemiska kortikosteroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst två veckor före tillvaratagandet, och kortikosteroiddosen måste vara mindre än eller lika med dexametason 0,75 mg/m2/dag (eller motsvarande). Användning av topikala, okulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider är tillåten.

6. Samtycke till upphandling

   Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionens riktlinjer. Ålders- och utvecklingsanpassat samtycke bör erhållas i enlighet med institutionella riktlinjer.

7. Potentiell behörighet för studieregistrering

Patienter vars blodprov har tagits fram med framgång för denna prövning bör rimligen förväntas uppfylla kriterierna för behandling som beskrivs i avsnitt 3.3 och påbörja behandlingen inom 180 dagar från datumet för tillvaratagandet. Behandlingstiden kommer inte att hållas längre än de angivna 180 dagarna, och sådana patienter kanske inte kan få behandling i denna studie beroende på tillgängligheten.

Uteslutningskriterier för upphandling

1. Känd HIV-positivitet

Patienter som är kända för att vara HIV-positiva är inte berättigade på grund av den okända säkerheten och effekten av att infundera dessa patienter med CAR T-celler genetiskt modifierade med retrovirala vektorer. Dessutom kommer den immunsuppression som används för behandling i denna studie att utgöra en oacceptabel risk.

Kriterier för behandling

Alla fas I (stratum 1) och kirurgiska (stratum 2) försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för inkludering och uteslutning vid tidpunkten för inskrivningen för behandling. Inga undantag kommer att ges. Avbildningsstudier måste göras inom 14 dagar före inskrivning. Alla andra kliniska och laboratorieutvärderingar för att fastställa lämplighet för behandling måste göras 7 dagar före inskrivning.

Inklusionskriterier för behandling

1. Diagnos

   Patienter med en histologiskt bekräftad diagnos av HER2-positivt ependymom som är återkommande eller progressivt. Histologisk verifiering kan ske från tidpunkten för diagnos eller tidpunkt för återfall. I de fall där det är fråga om återfall krävs histologisk verifiering eller verifiering av progression på uppföljningsavbildning innan inskrivning för protokollbehandling.

2. Sjukdomsstatus

   Fas I (stratum 1) - Patienter måste ha en evaluerbar sjukdom för att vara berättigade. Evaluerbar sjukdom inkluderar antingen mätbar ELLER icke-mätbar sjukdom, definierad enligt följande:

   1. Mätbar sjukdom (förstärkande eller icke-förstärkande tumör):

      • minst 1 cm, eller
      • minst två gånger (i båda vinkelräta diametrarna) MRI-skivans tjocklek plus mellanspalten.

   2. Icke-mätbar sjukdom (tumör som är för liten för att kunna mätas exakt):

      • mindre än 1 cm i minst en vinkelrät dimension, eller
      • mindre än två gånger MRI-skivtjockleken plus mellanspalten.

   Obs: Leptomeningeal sjukdom anses vara icke-mätbar men utvärderbar.

   Kirurgisk studie (stratum 2) - Patienter med mätbar sjukdom (avsnitt 3.3.1.2.1) hos vilka tumörresektion är kliniskt indicerad och möjlig efter CAR T-cellsinfusion.

3. Ålder

   Patienten måste vara ≥ 1 men ≤ 22 år vid tidpunkten för inskrivningen för behandling.

4. HER2 CAR T-cellsprodukt

   Patienten måste ha minst en ordinerad dos av den kryokonserverade, autologa HER2 CAR T-cellprodukten tillgänglig för infusion.

5. Tidigare antineoplastisk terapi

   Cytotoxisk kemoterapi: Patienter får inte ha fått cytotoxisk kemoterapi under minst 28 dagar innan studieinskrivningen för behandling och måste ha återhämtat sig från de akuta behandlingsrelaterade toxiciteterna (definierad som < grad 1 om inte definieras i behörighetskriterierna; utesluter alopeci) innan de påbörjas den här studien.

   Biologiska, målinriktade eller undersökningsmedel (antineoplastiska): Patienter måste ha en period på minst 28 dagar från det senaste mottagandet av nämnda läkemedel och måste ha återhämtat sig från alla akuta toxiska effekter.

   1. För läkemedel som har kända akuta biverkningar som inträffar mer än 28 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa.

   Monoklonala antikroppar, checkpoint-hämmare och andra medel med känd förlängd halveringstid: Patienten måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av medlet ≥ 28 dagar före studieregistreringen.

   Adoptiva cellulära terapier: Patienten måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till den cellulära produkten och fått sin sista dos av den cellulära produkten minst 90 dagar före studieregistreringen. (Obs: Patienter som tidigare har fått adoptiv cellterapi kan fortsätta långtidsuppföljningsutvärderingar enligt den tidigare studiens utvärderingsschema efter behov för bedömning av långtidstoxicitet inklusive genotoxicitet.)

   Strålning: Patienterna måste ha haft sin sista bråkdel av:

   a. Kraniospinal bestrålning, strålning från hela hjärnan, strålning från hela kroppen eller strålning till >50 % av bäckenet eller ryggraden ≥ 3 månader före inskrivning (90 dagar) före inskrivning.

   b. Fokal palliativ bestrålning av tumören ≥ 42 dagar före inskrivning. c. Patienter som får tumörriktad strålning (icke-palliativ) bör ha bekräftat sjukdomsprogression i bildstudien som utförts minst 6 veckor efter avslutad den sista fraktionen av strålningen.

   Operation: Patienterna får inte ha opererats inom 14 dagar efter inskrivningen för behandling och måste ha adekvat sårläkning och återhämtat sig från andra akuta effekter från operationen. Ett undantag är placeringen av central venkateter som kommer att tillåtas vid vilken tidpunkt som helst fram till behandlingsstart i studien.

6. Tillväxtfaktorer

   Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 7 dagar före inskrivning (t.ex. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). 14 dagar måste ha förflutit om patienten fått en långverkande formulering.

7. Kortikosteroider

   Patienter som får systemiska kortikosteroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst 14 dagar före inskrivningen för behandling, och kortikosteroiddosen måste vara mindre än eller lika med dexametason 0,5 mg/m2/dag (eller motsvarande) under de 14 dagarna före inskrivningen. Användning av topikala, okulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider är tillåten.

8. Neurologiskt tillstånd

   Hos patienter med neurologiska underskott bör underskotten vara stabila i minst 7 dagar före inskrivning. En detaljerad neurologisk undersökning bör tydligt dokumentera patientens neurologiska status vid tidpunkten för inskrivningen för behandling i studien.

   Patienter med anfallsstörningar kan inkluderas om anfallen är väl kontrollerade.

9. Prestationsstatus

   Karnofsky Performance Scale (KPS för > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS för ≤ 16 års ålder) (Appendix C) som bedöms inom en vecka efter registreringen måste vara ≥ 60 %. Patienter som inte kan gå på grund av neurologiska underskott, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

10. Organ funktion

    Patienter måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen i avsnitt 3.2.1.4.

11. Förebyggande av graviditet

    Patienter i fertil eller far till barn måste vara villiga att använda en medicinskt godtagbar form av preventivmedel, som inkluderar abstinens, medan de behandlas i denna studie.

12. Informerat samtycke

Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionens riktlinjer. Ålders- och utvecklingsanpassat samtycke bör erhållas i enlighet med institutionella riktlinjer.

1. Patienter som uppfyller behörighetskriterierna enligt avsnitt 3.3.1.2.1 måste registreras med behandlingstillstånd i fas I (stratum 1).
2. Patienter som uppfyller behörighetskriterierna enligt avsnitt 3.3.1.2.2 måste registreras med behandlingstillstånd från kirurgiska studier (stratum 2).

Uteslutningskriterier för behandling

1. Patienter med skrymmande tumörer i bildstudier

   Skrymmande tumörer kommer att definieras som dessa:

   1. > 6 cm i enstaka maxmått, eller
   2. tumör som orsakar okalt bråck eller masseffekt som leder till mittlinjeförskjutning med eller utan symtom eller tecken på förestående bråck eller
   3. obstruktion av cerebrospinalvätskans (CSF) flöde.
2. Infratentoriella tumörer med symtom eller tecken som härrör från hjärnstammens inblandning av tumören. Patienter med stabil(a) kranialnervsbrist(er) sekundära till tidigare operation kommer inte att uteslutas.
3. Kirurgisk studie (stratum 2): Patienter som har akut behov av kirurgisk resektion av tumör.
4. Graviditet eller amning

Gravida kvinnor eller ammande mödrar är exkluderade från denna studie.

a. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar efter påbörjad inskrivning för behandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

Gravida eller ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar för fostret eller det ammande barnet med användning av T-celler genetiskt modifierade för att uttrycka HER2 CAR. Prekliniska studier på möss visar att målantigenet HER2 är nödvändigt för normal fosterutveckling av hjärttrabeculae, kraniala sensoriska ganglier och utveckling av motorneuroner.75 Dessutom är de lymfodpletterande kemoterapiläkemedlen fludarabin och cyklofosfamid båda Graviditetsklass D-läkemedel.

4. Samtidig sjukdom

Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, dokumenterad historia av autoimmun sjukdom/syndrom eller något annat tillstånd som kräver pågående systemiska steroider eller systemiska immunsuppressiva medel, förutom a. Patienter med vitiligo eller löst astma/atopi b. Patienter med hypotyreos stabila på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom c. Patienter som behöver fysiologiska doser av kortikosteroider (upp till 0,5 mg/m2/dag dexametasonekvivalent)

Historik av eller pågående pneumonit eller signifikant interstitiell lungsjukdom

Pågående eller aktiv okontrollerad infektion

Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling, utsätta dem för ytterligare risk för toxicitet eller skulle störa studieprocedurerna eller resultaten.

Patienter med någon av följande hjärtsjukdomar

1. New York Heart Association (NYHA) funktionsklass III eller IV
2. Kliniskt signifikant hjärtarytmi inklusive, men inte begränsat till, Torsade de pointes eller krav på pacemaker
3. Vänsterkammars ejektionsfraktion under 50 %, bestämt med ekokardiografi (ECHO)

Känd HIV-positivitet

a. HIV-positiva patienter är inte berättigade på grund av den okända säkerheten och effekten av att infundera dessa patienter med CAR T-celler genetiskt modifierade med retrovirala vektorer. Dessutom kommer den immunsuppression som används för behandling i denna studie att utgöra en oacceptabel risk.

5. Samtidig medicinering

Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling är ej berättigade.

Patienter som har fått den senaste vaccinationen av ett levande vaccin ≤ 30 dagar före inskrivningen är inte berättigade.

1. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella, gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin (oralt). Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och måste uppfylla tidslinjen för levande vaccin.

Örtpreparat/läkemedel (förutom vitaminer) inklusive, men inte begränsat till: johannesört, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, svart cohosh och ginseng. Patienter bör sluta använda alla växtbaserade läkemedel och kosttillskott minst 7 dagar före inskrivningen.

6. Oförmåga att delta

Patienter som enligt utredarens åsikt är ovilliga eller oförmögna att återvända för nödvändiga uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi eller för att följa läkemedelsadministrationsplanen, andra studieprocedurer och studierestriktioner.

7. Allergi

Patienter med allergiska reaktioner i anamnesen tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning (murina proteininnehållande produkter, dimetylsulfoxid (DMSO) eller dextran 40).