Cellule T del recettore dell'antigene chimerico specifico per HER2 (CAR) per bambini con ependimoma

Criteri per lo screening

1. Tumore

   Il paziente deve avere una diagnosi di ependimoma ricorrente o progressivo. Tutti i tumori devono avere una verifica istologica al momento della diagnosi o della recidiva.

2. Terapia precedente

   Il paziente deve aver ricevuto una terapia standard di cura inclusa la massima resezione chirurgica sicura seguita da radioterapia adiuvante locale prima dell'arruolamento.

3. Tessuto tumorale pre-trial adeguato

   La paziente deve disporre di un adeguato materiale tumorale pre-trial disponibile per determinare lo stato di HER2. È preferibile il tessuto tumorale della resezione o della biopsia più recente della malattia ricorrente. Se non disponibile, è accettabile il tessuto tumorale da precedenti recidive o dal momento della diagnosi iniziale.

   un. Un'eccezione saranno i pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia diretta contro HER2 (incluso ma non limitato a trastuzumab); questi pazienti avranno bisogno di una valutazione dello stato del tumore HER2 dopo l'interruzione del trattamento a causa della possibilità di downregulation o perdita di HER2.

   La biopsia tumorale non verrà eseguita ai fini dello screening HER2. I pazienti non saranno idonei per lo screening su PBTC-059 se il tessuto tumorale non è disponibile o inadeguato per il test HER2. Lo screening del tumore mediante immunoistochimica (IHC) verrà eseguito centralmente utilizzando il metodo di test convalidato presso il Texas Children's Hospital. Il campione per lo screening deve essere spedito entro 7 giorni dall'arruolamento per lo screening.

4. Positività HIV nota

   I pazienti che sono noti per essere HIV positivi non sono ammissibili a causa della sicurezza e dell'efficacia sconosciute dell'infusione di questi pazienti con cellule T CAR geneticamente modificate utilizzando vettori retrovirali. Inoltre, l'immunosoppressione utilizzata per il trattamento in questo studio rappresenterà un rischio inaccettabile.

5. Età

   Il paziente deve avere un'età ≥ 1 ma ≤ 21 anni al momento del consenso allo screening.

6. Consenso allo screening

   Il paziente o il genitore/tutore può comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali. Dovrebbe essere ottenuto un consenso adeguato all'età e allo sviluppo come richiesto dalle linee guida istituzionali.

7. Potenziale idoneità per l'iscrizione al trattamento di studio

Si dovrebbe ragionevolmente prevedere che i pazienti sottoposti a screening per questo studio soddisfino i criteri per il trattamento descritti nella Sezione 3.3 se il loro tumore è HER2-positivo.

Criteri per gli appalti

Tutti i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione ed esclusione al momento dell'approvvigionamento di sangue periferico per la produzione del prodotto HER2 CAR T-cell. Non verranno fornite eccezioni. Tutte le valutazioni cliniche e di laboratorio per stabilire l'idoneità all'approvvigionamento devono essere effettuate entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Vedere la Sezione 6.1 per i dettagli sui requisiti del laboratorio e sulla pianificazione della data di prelievo del sangue.

Criteri di inclusione degli appalti

1. Tumore

   La paziente deve essere stata sottoposta a screening e determinata ad avere una diagnosi di ependimoma ricorrente o progressivo HER2-positivo.

2. Punteggio delle prestazioni

   Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) (Appendice C) valutati entro una settimana dall'acquisizione devono essere ≥ 60%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione, a condizione che il deficit neurologico sia stabile come descritto nella Sezione 3.3.1.7.

3. Terapia precedente

   I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia citotossica superiore a 21 giorni prima della data di iscrizione per l'approvvigionamento.

4. Funzione dell'organo

   Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

   1. Conta periferica assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 x 109 cellule/L
   2. Conta piastrinica ≥ 75 100 x 109 cellule/L (non supportata, definita come nessuna trasfusione piastrinica entro 4 giorni)
   3. Emoglobina ≥ 8 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) per età
   5. Alanina transaminasi (ALT/SGPT) e Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) ≤ 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) per età
   6. Creatinina sierica < 1,5 x limite superiore istituzionale normale per età e sesso. Pazienti che non soddisfano i criteri ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 sono ammissibili.

   7. Funzione polmonare

      • La saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria è ≥ 93% in aria ambiente.

5. Farmaco concomitante

   I pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno due settimane prima dell'approvvigionamento e la dose di corticosteroidi deve essere inferiore o uguale a desametasone 0,75 mg/m2/giorno (o equivalente). È consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intranasali o inalatori.

6. Consenso agli appalti

   Il paziente o il genitore/tutore può comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali. Dovrebbe essere ottenuto un consenso adeguato all'età e allo sviluppo come richiesto dalle linee guida istituzionali.

7. Potenziale idoneità per l'iscrizione allo studio

Si dovrebbe ragionevolmente prevedere che i pazienti i cui campioni di sangue sono stati prelevati con successo per questo studio soddisfino i criteri per il trattamento descritti nella Sezione 3.3 e inizino il trattamento entro 180 giorni dalla data di prelievo. Lo slot di trattamento non verrà mantenuto oltre i 180 giorni specificati e tali pazienti potrebbero non essere in grado di ricevere il trattamento in questo studio a seconda della disponibilità di slot.

Criteri di esclusione dagli appalti

1. Positività nota all'HIV

I pazienti che sono noti per essere HIV positivi non sono idonei a causa della sicurezza e dell'efficacia sconosciute dell'infusione di questi pazienti con cellule T CAR geneticamente modificate utilizzando vettori retrovirali. Inoltre, l'immunosoppressione utilizzata per il trattamento in questo studio rappresenterà un rischio inaccettabile.

Criteri per il trattamento

Tutti i soggetti di Fase I (Strato 1) e Chirurgici (Strato 2) devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione ed esclusione al momento dell'arruolamento per il trattamento. Non verranno fornite eccezioni. Gli studi di imaging devono essere eseguiti entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Tutte le altre valutazioni cliniche e di laboratorio per stabilire l'idoneità al trattamento devono essere effettuate 7 giorni prima dell'arruolamento.

Criteri di inclusione del trattamento

1. Diagnosi

   Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di ependimoma HER2 positivo ricorrente o progressivo. La verifica istologica può essere dal momento della diagnosi o dal momento della recidiva. Nei casi in cui vi è un problema di recidiva, è richiesta la verifica istologica o la verifica della progressione durante l'imaging di follow-up prima dell'arruolamento per il trattamento del protocollo.

2. Stato di malattia

   Fase I (Strato 1) - I pazienti devono avere una malattia valutabile per essere idonei. La malattia valutabile include la malattia misurabile o non misurabile, definita come segue:

   1. Malattia misurabile (tumore potenziante o non potenziante):

      • almeno 1 cm, o
      • almeno due volte (in entrambi i diametri perpendicolari) lo spessore della sezione MRI, più lo spazio tra le sezioni.

   2. Malattia non misurabile (tumore troppo piccolo per essere misurato con precisione):

      • inferiore a 1 cm in almeno una dimensione perpendicolare, o
      • meno di due volte lo spessore della sezione MRI, più lo spazio tra le sezioni.

   Nota: la malattia leptomeningea è considerata non misurabile ma valutabile.

   Studio chirurgico (Strato 2) - Pazienti con malattia misurabile (Sezione 3.3.1.2.1) in cui la resezione del tumore è clinicamente indicata e fattibile dopo l'infusione di cellule CAR T.

3. Età

   Il paziente deve avere un'età ≥ 1 ma ≤ 22 anni al momento dell'arruolamento per il trattamento.

4. Prodotto cellulare HER2 CAR T

   La paziente deve disporre, come minimo, di una dose prescritta del prodotto a base di cellule HER2 CAR T autologhe crioconservate disponibile per l'infusione.

5. Precedente terapia antineoplastica

   Chemioterapia citotossica: i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia citotossica per almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio per il trattamento e devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <grado 1 se non definite nei criteri di ammissibilità; esclude l'alopecia) prima di entrare questo studio.

   Agenti biologici, mirati o sperimentali (antineoplastici): i pazienti devono avere un periodo di almeno 28 giorni dall'ultima assunzione di detto farmaco e devono essersi ripresi da tutti gli effetti tossici acuti.

   1. Per gli agenti che hanno eventi avversi acuti noti verificatisi oltre 28 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.

   Anticorpi monoclonali, inibitori del checkpoint e altri agenti con emivita prolungata nota: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e ha ricevuto l'ultima dose dell'agente ≥ 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

   Terapie cellulari adottive: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata al prodotto cellulare e ha ricevuto l'ultima dose del prodotto cellulare almeno 90 giorni prima dell'arruolamento nello studio. (Nota: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia cellulare adottiva possono continuare le valutazioni di follow-up a lungo termine secondo il programma di valutazione dello studio precedente, se necessario per la valutazione delle tossicità a lungo termine, inclusa la genotossicità.)

   Radiazioni: i pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

   un. Irradiazione craniospinale, radiazione dell'intero cervello, irradiazione totale del corpo o radiazione a> 50% del bacino o della colonna vertebrale ≥ 3 mesi prima dell'arruolamento (90 giorni) prima dell'arruolamento.

   b. Irradiazione palliativa focale al tumore ≥ 42 giorni prima dell'arruolamento. c. I pazienti che ricevono radiazioni mirate al tumore (non palliative) devono avere conferma della progressione della malattia nello studio di imaging eseguito almeno 6 settimane dopo il completamento dell'ultima frazione di radiazioni.

   Chirurgia: i pazienti non devono essere stati sottoposti a intervento chirurgico entro 14 giorni dall'arruolamento per il trattamento e devono avere un'adeguata guarigione della ferita e recupero da altri effetti acuti dell'intervento chirurgico. Un'eccezione è il posizionamento del catetere venoso centrale che sarà consentito in qualsiasi momento fino all'inizio del trattamento nello studio.

6. Fattori di crescita

   I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita formanti colonie per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento (ad esempio, filgrastim, sargramostim o eritropoietina). Devono essere trascorsi 14 giorni se il paziente ha ricevuto una formulazione ad azione prolungata.

7. Corticosteroidi

   I pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento per il trattamento e la dose di corticosteroidi deve essere inferiore o uguale a desametasone 0,5 mg/m2/giorno (o equivalente) durante i 14 giorni precedente iscrizione. È consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intranasali o inalatori.

8. Stato neurologico

   Nei pazienti con deficit neurologici, i deficit devono essere stabili per un minimo di 7 giorni prima dell'arruolamento. Un esame neurologico dettagliato di base dovrebbe documentare chiaramente lo stato neurologico del paziente al momento dell'arruolamento per il trattamento nello studio.

   I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate.

9. Lo stato della prestazione

   Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) (Appendice C) valutato entro una settimana dall'iscrizione deve essere ≥ 60%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

10. Funzione dell'organo

    I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito nella Sezione 3.2.1.4.

11. Prevenzione della gravidanza

    I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio.

12. Consenso informato

Il paziente o il genitore/tutore può comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali. Dovrebbe essere ottenuto un consenso adeguato all'età e allo sviluppo come richiesto dalle linee guida istituzionali.

1. I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità della Sezione 3.3.1.2.1 devono essere arruolati utilizzando il consenso al trattamento di Fase I (Strato 1).
2. I pazienti che soddisfano i criteri di idoneità della Sezione 3.3.1.2.2 devono essere arruolati utilizzando il consenso al trattamento dello Studio chirurgico (Strato 2).

Criteri di esclusione dal trattamento

1. Pazienti con tumori voluminosi su studi di imaging

   I tumori voluminosi saranno definiti come quelli:

   1. > 6 cm in singola dimensione massima, o
   2. tumore che causa ernia uncal o effetto massa che porta allo spostamento della linea mediana con o senza sintomi o segni di imminente ernia o
   3. ostruzione al flusso del liquido cerebrospinale (CSF).
2. Tumori infratentoriali con sintomi o segni derivanti dal coinvolgimento del tronco encefalico da parte del tumore. Non saranno esclusi i pazienti con deficit stabile dei nervi cranici secondario a precedente intervento chirurgico.
3. Studio chirurgico (strato 2): pazienti che hanno urgente bisogno di resezione chirurgica del tumore.
4. Gravidanza o allattamento

Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio.

un. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio dell'arruolamento per il trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi per il feto o il lattante con l'uso di cellule T geneticamente modificate per esprimere HER2 CAR. Studi preclinici nei topi dimostrano che l'antigene bersaglio HER2 è necessario per il normale sviluppo fetale delle trabecole cardiache, dei gangli sensoriali craniali e dello sviluppo dei motoneuroni.75 Inoltre, i farmaci chemioterapici linfodepletivi fludarabina e ciclofosfamide sono entrambi farmaci di classe D per la gravidanza.

4. Malattia concomitante

Pazienti con malattia autoimmune attiva, storia documentata di malattia/sindrome autoimmune o qualsiasi altra condizione che richieda steroidi sistemici in corso o agenti immunosoppressori sistemici, ad eccezione di a. Pazienti con vitiligine o asma/atopia risolti b. Pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren c. Pazienti che richiedono dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 0,5 mg/m2/die di desametasone equivalente)

Storia di o polmonite in corso o malattia polmonare interstiziale significativa

Infezione incontrollata in corso o attiva

Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, esponendoli a un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio.

Pazienti con una delle seguenti malattie cardiache

1. Classe funzionale III o IV della New York Heart Association (NYHA).
2. Aritmia cardiaca clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, torsione di punta o che richiede un pacemaker
3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% come determinato dall'ecocardiografia (ECHO)

Positività HIV nota

un. I pazienti HIV positivi non sono ammissibili a causa della sicurezza e dell'efficacia sconosciute dell'infusione di questi pazienti con cellule T CAR geneticamente modificate utilizzando vettori retrovirali. Inoltre, l'immunosoppressione utilizzata per il trattamento in questo studio rappresenterà un rischio inaccettabile.

5. Farmaci concomitanti

I pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale non sono idonei.

I pazienti che hanno ricevuto l'ultima vaccinazione di un vaccino vivo ≤ 30 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.

1. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e devono rispettare la tempistica per il vaccino vivo.

Preparati erboristici/medicinali (ad eccezione delle vitamine) inclusi, ma non limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, cohosh nero e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di tutti i farmaci a base di erbe e integratori alimentari almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.

6. Impossibilità di partecipare

Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio.

7. Allergia

Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile (prodotti contenenti proteine ​​murine, dimetilsolfossido (DMSO) o destrano 40).