HER2-specifikke kimæriske antigenreceptorer (CAR) T-celler til børn med ependymom

Kriterier for screening

1. Svulst

   Patienten skal have en diagnose af ependymom, der er tilbagevendende eller progressiv. Alle tumorer skal have histologisk verifikation enten på tidspunktet for diagnosen eller tilbagefald.

2. Forudgående terapi

   Patienten skal have modtaget standardbehandling inklusive maksimal sikker kirurgisk resektion efterfulgt af lokal adjuverende strålebehandling før indskrivning.

3. Tilstrækkeligt Tumorvæv før forsøg

   Patienten skal have tilstrækkeligt tumormateriale til rådighed før forsøg til at bestemme HER2-status. Tumorvæv fra den seneste resektion eller biopsi af tilbagevendende sygdom foretrækkes. Hvis det ikke er tilgængeligt, er tumorvæv fra tidligere recidiv eller fra tidspunktet for den første diagnose acceptabelt.

   en. En undtagelse vil være patienter, der tidligere har modtaget HER2-styret behandling (herunder, men ikke begrænset til, trastuzumab); disse patienter vil have behov for evaluering af tumor HER2-status efter ophør af behandlingen på grund af muligheden for HER2-nedregulering eller tab.

   Tumorbiopsi vil ikke blive udført med henblik på HER2-screening. Patienter vil ikke være berettiget til screening på PBTC-059, hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt eller utilstrækkeligt til HER2-testning. Tumorscreening ved Immunohistochemistry (IHC) vil blive udført centralt ved hjælp af testmetoden valideret på Texas Children's Hospital. Prøve til screening skal afsendes inden for 7 dage efter tilmelding til screening.

4. Kendt HIV-positivitet

   Patienter, der vides at være HIV-positive, er ikke kvalificerede på grund af den ukendte sikkerhed og effektivitet ved at infundere disse patienter med CAR T-celler, der er genetisk modificerede ved hjælp af retrovirale vektorer. Derudover vil den immunsuppression, der anvendes til behandling i denne undersøgelse, udgøre en uacceptabel risiko.

5. Alder

   Patienten skal være ≥ 1 men ≤ 21 år på tidspunktet for screeningssamtykke.

6. Screeningssamtykke

   Patienten eller forælder/værge kan forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer. Alders- og udviklingsmæssigt passende samtykke bør indhentes som krævet af institutionelle retningslinjer.

7. Potentiel adgang til tilmelding til studiebehandling

Patienter, der screenes for dette forsøg, bør med rimelighed forventes at opfylde kriterierne for behandling beskrevet i afsnit 3.3, hvis deres tumor er HER2-positiv.

Kriterier for indkøb

Alle forsøgspersoner skal opfylde følgende inklusions- og udelukkelseskriterier på tidspunktet for udtagning af perifert blod til fremstilling af HER2 CAR T-celleproduktet. Der gives ingen undtagelser. Alle kliniske og laboratoriemæssige evalueringer for at fastslå berettigelse til indkøb skal udføres inden for 14 dage før tilmelding. Se afsnit 6.1 for detaljer om laboratoriekrav og planlægning af udtagningsdatoen for blodindsamling.

Inklusionskriterier for indkøb

1. Svulst

   Patienten skal være blevet screenet og fastslået at have en diagnose af et HER2-positivt recidiverende eller progressivt ependymom.

2. Præstationsscore

   Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) (Bilag C) vurderet inden for en uge efter indkøb skal være ≥ 60 %. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore, forudsat at det neurologiske underskud er stabilt som beskrevet i afsnit 3.3.1.7.

3. Forudgående terapi

   Patienter skal have modtaget sidste dosis cytotoksisk kemoterapi mere end 21 dage før datoen for tilmelding til indkøb.

4. Organ funktion

   Patienten skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

   1. Perifert absolut neutrofiltal (ANC) > 1,0 x 109 celler/L
   2. Blodpladeantal ≥ 75 100 x 109 celler/L (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 4 dage)
   3. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (kan modtage røde blodlegemer)
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder
   5. Alanintransaminase (ALT/SGPT) og aspartataminotransferase(AST/SGOT) ≤ 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder
   6. Serumkreatinin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse for alder og køn. Patienter, der ikke opfylder kriterierne, men som har en 24-timers kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er støtteberettigede.

   7. Lungefunktion

      • Iltmætning målt ved pulsoximetri er ≥ 93 % på rumluft.

5. Samtidig medicinering

   Patienter, der får systemiske kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst to uger før udtagning, og kortikosteroiddosis skal være mindre end eller lig med dexamethason 0,75 mg/m2/dag (eller tilsvarende). Brug af topiske, okulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.

6. Samtykke til indkøb

   Patienten eller forælder/værge kan forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer. Alders- og udviklingsmæssigt passende samtykke bør indhentes som krævet af institutionelle retningslinjer.

7. Potentiel adgang til studieoptagelse

Patienter, hvis blodprøver er blevet udtaget med succes til dette forsøg, bør med rimelighed forventes at opfylde kriterierne for behandling beskrevet i afsnit 3.3 og påbegynde behandlingen inden for 180 dage fra udtagningsdatoen. Behandlingsperioden vil ikke blive holdt ud over de angivne 180 dage, og sådanne patienter vil muligvis ikke være i stand til at modtage behandling i denne undersøgelse, afhængigt af ledigheden.

Udelukkelseskriterier for indkøb

1. Kendt HIV-positivitet

Patienter, der vides at være HIV-positive, er ikke kvalificerede på grund af den ukendte sikkerhed og effektivitet ved at infundere disse patienter med CAR T-celler, der er genetisk modificerede ved hjælp af retrovirale vektorer. Derudover vil den immunsuppression, der anvendes til behandling i denne undersøgelse, udgøre en uacceptabel risiko.

Kriterier for behandling

Alle Fase I (Stratum 1) og Kirurgiske (Stratum 2) forsøgspersoner skal opfylde følgende inklusions- og eksklusionskriterier på tidspunktet for tilmelding til behandling. Der gives ingen undtagelser. Billedundersøgelser skal udføres inden for 14 dage før tilmelding. Alle andre kliniske og laboratoriemæssige evalueringer for at fastslå berettigelse til behandling skal udføres 7 dage før tilmelding.

Inklusionskriterier for behandling

1. Diagnose

   Patienter med en histologisk bekræftet diagnose af HER2-positivt ependymom, der er tilbagevendende eller progressivt. Histologisk verifikation kan være fra tidspunktet for diagnosen eller tidspunktet for tilbagefald. I tilfælde, hvor der er tale om recidiv, er histologisk verifikation eller verifikation af progression på opfølgende billeddannelse påkrævet før tilmelding til protokolbehandling.

2. Sygdomsstatus

   Fase I (Stratum 1) - Patienter skal have evaluerbar sygdom for at være berettiget. Evaluerbar sygdom omfatter enten målbar ELLER ikke-målbar sygdom, defineret som følger:

   1. Målbar sygdom (forstærkende eller ikke-forstærkende tumor):

      • mindst 1 cm, eller
      • mindst to gange (i begge vinkelrette diametre) MR-snittykkelsen plus mellemspalten.

   2. Ikke-målbar sygdom (tumor, der er for lille til at kunne måles nøjagtigt):

      • mindre end 1 cm i mindst én vinkelret dimension, eller
      • mindre end to gange MR-snittykkelsen plus mellemspalten.

   Bemærk: Leptomeningeal sygdom anses for ikke-målbar, men evaluerbar.

   Kirurgisk undersøgelse (stratum 2) - Patienter med målbar sygdom (afsnit 3.3.1.2.1), hvor tumorresektion er klinisk indiceret og mulig efter CAR T-celleinfusion.

3. Alder

   Patienten skal være ≥ 1 men ≤ 22 år på tidspunktet for indskrivning til behandling.

4. HER2 CAR T-celleprodukt

   Patienten skal som minimum have én ordineret dosis af det kryokonserverede, autologe HER2 CAR T-celleprodukt tilgængeligt til infusion.

5. Tidligere anti-neoplastisk terapi

   Cytotoksisk kemoterapi: Patienter må ikke have modtaget cytotoksisk kemoterapi i mindst 28 dage forud for undersøgelsesindskrivning til behandling og skal være kommet sig over de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som < grad 1, hvis ikke defineret i berettigelseskriterier; udelukker alopeci) før indtræden dette studie.

   Biologiske, målrettede eller forsøgsmidler (anti-neoplastiske): Patienter skal have en periode på mindst 28 dage fra sidste modtagelse af nævnte lægemiddel og skal være kommet sig over alle akutte toksiske virkninger.

   1. For midler, der har kendte akutte bivirkninger, der er opstået ud over 28 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger.

   Monoklonale antistoffer, checkpoint-hæmmere og andre midler med kendte forlængede halveringstider: Patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet, og have modtaget deres sidste dosis af midlet ≥ 28 dage før studieindskrivning.

   Adoptive cellulære terapier: Patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til det cellulære produkt og have modtaget deres sidste dosis af det cellulære produkt mindst 90 dage før studieindskrivning. (Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget en adoptiv cellulær terapi, kan fortsætte langsigtede opfølgningsevalueringer i henhold til den tidligere undersøgelses evalueringsplan efter behov for vurdering af langsigtede toksiciteter, herunder genotoksicitet.)

   Stråling: Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

   en. Kraniospinal bestråling, helhjernebestråling, bestråling af hele kroppen eller stråling til >50 % af bækken eller rygsøjle ≥ 3 måneder før indskrivning (90 dage) før indskrivning.

   b. Fokal palliativ bestråling af tumoren ≥ 42 dage før indskrivning. c. Patienter, der modtager tumorrettet stråling (ikke-palliativ) skal have bekræftet sygdomsprogression på billeddiagnostisk undersøgelse udført mindst 6 uger efter afslutningen af ​​den sidste del af strålingen.

   Kirurgi: Patienter må ikke være blevet opereret inden for 14 dage efter tilmelding til behandling og skal have tilstrækkelig sårheling og komme sig fra andre akutte virkninger fra operationen. En undtagelse er placeringen af ​​centralt venekateter, som vil være tilladt på et hvilket som helst tidspunkt, indtil behandlingen påbegyndes i undersøgelsen.

6. Vækstfaktorer

   Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 7 dage før indskrivning (f.eks. filgrastim, sargramostim eller erythropoietin). Der skal være gået 14 dage, hvis patienten fik en langtidsvirkende formulering.

7. Kortikosteroider

   Patienter, der får systemiske kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 14 dage før optagelse til behandling, og kortikosteroiddosis skal være mindre end eller lig med dexamethason 0,5 mg/m2/dag (eller tilsvarende) i løbet af de 14 dage forud for tilmeldingen. Brug af topiske, okulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.

8. Neurologisk status

   Hos patienter med neurologiske deficit bør underskud være stabile i minimum 7 dage før indskrivning. En detaljeret neurologisk undersøgelse skal klart dokumentere patientens neurologiske status på tidspunktet for tilmelding til behandling i undersøgelsen.

   Patienter med anfaldsforstyrrelser kan blive indskrevet, hvis anfaldene er velkontrollerede.

9. Ydelsesstatus

   Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) (Bilag C) vurderet inden for en uge efter tilmelding skal være ≥ 60 %. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

10. Organ funktion

    Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret i afsnit 3.2.1.4.

11. Graviditetsforebyggelse

    Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention, som inkluderer afholdenhed, mens de behandles i denne undersøgelse.

12. Informeret samtykke

Patienten eller forælder/værge kan forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer. Alders- og udviklingsmæssigt passende samtykke bør indhentes som krævet af institutionelle retningslinjer.

1. Patienter, der opfylder berettigelseskriterierne i henhold til afsnit 3.3.1.2.1, skal tilmeldes ved hjælp af fase I behandlingssamtykke (stratum 1).
2. Patienter, der opfylder berettigelseskriterierne i henhold til afsnit 3.3.1.2.2, skal tilmeldes ved hjælp af behandlingssamtykke fra kirurgisk undersøgelse (stratum 2).

Udelukkelseskriterier for behandling

1. Patienter med voluminøse tumorer på billeddiagnostiske undersøgelser

   Voluminøse tumorer vil blive defineret som disse:

   1. > 6 cm i enkelt maksimal dimension, eller
   2. tumor, der forårsager uncal herniation eller masseeffekt, der fører til midtlinjeskift med eller uden symptomer eller tegn på forestående herniation eller
   3. obstruktion af cerebrospinalvæske (CSF) flow.
2. Infratentoriale tumorer med symptomer eller tegn, der opstår som følge af hjernestammens involvering af tumoren. Patienter med stabil(e) kranienervedefekt(er) sekundært til tidligere operation vil ikke blive udelukket.
3. Kirurgisk undersøgelse (stratum 2): Patienter, der har akut behov for kirurgisk resektion af tumor.
4. Graviditet eller amning

Gravide kvinder eller ammende mødre er udelukket fra denne undersøgelse.

en. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter start af indskrivning til behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser for fosteret eller det ammende spædbarn ved brug af T-celler, der er genetisk modificerede til at udtrykke HER2 CAR. Prækliniske undersøgelser i mus viser, at målantigenet HER2 er nødvendigt for normal føtal udvikling af hjertetrabekler, kraniale sensoriske ganglier og udvikling af motorneuroner.75 Derudover er de lymfodepletterende kemoterapi-lægemidler, fludarabin og cyclophosphamid, begge graviditetsklasse D-lægemidler.

4. Samtidig sygdom

Patienter med aktiv autoimmun sygdom, dokumenteret anamnese med autoimmun sygdom/syndrom eller enhver anden tilstand, der kræver igangværende systemiske steroider eller systemiske immunsuppressive midler, undtagen a. Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi b. Patienter med hypothyroidisme stabile på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom c. Patienter, der har behov for fysiologiske doser af kortikosteroider (op til 0,5 mg/m2/dag dexamethasonækvivalent)

Anamnese med eller igangværende pneumonitis eller signifikant interstitiel lungesygdom

Igangværende eller aktiv ukontrolleret infektion

Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller væsentlige hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling, sætte dem i yderligere risiko for toksicitet eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.

Patienter med en af ​​følgende hjertesygdomme

1. New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse III eller IV
2. Klinisk signifikant hjertearytmi inklusive, men ikke begrænset til, Torsade de pointes eller krævende pacemaker
3. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion under 50 % som bestemt ved ekkokardiografi (ECHO)

Kendt HIV-positivitet

en. HIV-positive patienter er ikke kvalificerede på grund af den ukendte sikkerhed og effektivitet ved at infundere disse patienter med CAR T-celler, der er genetisk modificerede ved hjælp af retrovirale vektorer. Derudover vil den immunsuppression, der anvendes til behandling i denne undersøgelse, udgøre en uacceptabel risiko.

5. Samtidig medicinering

Patienter, der modtager anden anti-cancer eller forsøgsmedicinsk behandling, er ikke kvalificerede.

Patienter, der har modtaget den sidste vaccination af en levende vaccine ≤ 30 dage før indskrivning, er ikke berettigede.

1. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfus (oral) vaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og skal overholde tidslinjen for levende vaccine.

Urtepræparater/medicin (undtagen vitaminer) inklusive, men ikke begrænset til: Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto, sort cohosh og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge alle naturlægemidler og kosttilskud mindst 7 dage før tilmelding.

6. Manglende evne til at deltage

Patienter, som efter investigatorens mening ikke er villige eller ude af stand til at vende tilbage til nødvendige opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.

7. Allergi

Patienter med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning (murine proteinholdige produkter, dimethylsulfoxid (DMSO) eller dextran 40).