Komórki T chimerowego receptora antygenu (CAR) swoistego dla HER2 dla dzieci z wyściółczakiem

Kryteria przesiewania

1. Guz

   Pacjent musi mieć rozpoznanie wyściółczaka, który ma charakter nawracający lub postępujący. Wszystkie guzy muszą mieć weryfikację histologiczną w momencie rozpoznania lub nawrotu.

2. Wcześniejsza terapia

   Przed włączeniem do badania pacjent musiał otrzymać standardową terapię obejmującą maksymalnie bezpieczną resekcję chirurgiczną, po której następowała miejscowa uzupełniająca radioterapia.

3. Odpowiednia przedprocesowa tkanka guza

   Aby określić status HER2, pacjent musi mieć dostęp do odpowiedniego materiału guza przed badaniem. Preferowana jest tkanka guza z ostatniej resekcji lub biopsji nawracającej choroby. Jeśli nie jest dostępna, akceptowalna jest tkanka guza z wcześniejszych nawrotów lub z czasu wstępnego rozpoznania.

   a. Jedynym wyjątkiem będą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię ukierunkowaną na HER2 (w tym między innymi trastuzumab); ci pacjenci będą wymagać oceny statusu HER2 guza po zaprzestaniu leczenia ze względu na możliwość obniżenia poziomu lub utraty HER2.

   Biopsja guza nie będzie wykonywana w celu skriningu HER2. Pacjenci nie będą kwalifikować się do badań przesiewowych na PBTC-059, jeśli tkanka guza nie jest dostępna lub nieodpowiednia do badania HER2. Badanie przesiewowe guza metodą immunohistochemiczną (IHC) zostanie przeprowadzone centralnie przy użyciu metody testowej zatwierdzonej w Texas Children's Hospital. Próbka do badań przesiewowych musi zostać wysłana w ciągu 7 dni od zapisania się na badania przesiewowe.

4. Znany pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV

   Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, nie kwalifikują się z powodu nieznanego bezpieczeństwa i skuteczności infuzji tych pacjentów komórkami T CAR zmodyfikowanymi genetycznie przy użyciu wektorów retrowirusowych. Ponadto immunosupresja zastosowana w leczeniu w tym badaniu będzie stanowić niedopuszczalne ryzyko.

5. Wiek

   Pacjent musi mieć ≥ 1, ale ≤ 21 lat w momencie wyrażenia zgody na badanie przesiewowe.

6. Zgoda na badanie przesiewowe

   Pacjent lub rodzic/opiekun rozumie treść zgody i jest gotów podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji. Zgodę odpowiednią do wieku i rozwoju należy uzyskać zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

7. Potencjalne uprawnienia do zapisania się na leczenie w ramach badania

Pacjenci poddawani badaniu przesiewowemu pod kątem tego badania powinni w uzasadniony sposób oczekiwać, że spełnią kryteria leczenia opisane w części 3.3, jeśli ich guz jest HER2-dodatni.

Kryteria zamówień

Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia i wyłączenia w momencie pobierania krwi obwodowej w celu wytworzenia produktu z komórek T HER2 CAR. Żadne wyjątki nie będą podane. Wszystkie oceny kliniczne i laboratoryjne w celu ustalenia uprawnień do pobierania muszą zostać przeprowadzone w ciągu 14 dni przed rejestracją. Szczegółowe informacje na temat wymagań laboratoryjnych i planowania terminu pobrania krwi znajdują się w części 6.1.

Kryteria włączenia zamówień

1. Guz

   Pacjent musi zostać poddany badaniu przesiewowemu i potwierdzeniu rozpoznania HER2-dodatniego nawrotowego lub progresywnego wyściółczaka.

2. Wynik wydajności

   Karnofsky Performance Scale (KPS dla > 16 lat) lub Lansky Performance Score (LPS dla ≤ 16 lat) (Załącznik C) oceniane w ciągu jednego tygodnia od pobrania musi wynosić ≥ 60%. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu ubytków neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności, pod warunkiem że ubytek neurologiczny jest stabilny, jak opisano w części 3.3.1.7.

3. Wcześniejsza terapia

   Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę chemioterapii cytotoksycznej wcześniej niż 21 dni przed datą włączenia do pobrania.

4. Funkcja narządów

   Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

   1. Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,0 x 109 komórek/l
   2. Liczba płytek krwi ≥ 75 100 x 109 komórek/l (bez wsparcia, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 4 dni)
   3. Hemoglobina ≥ 8 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
   4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) dla wieku
   5. Transaminaza alaninowa (ALT/SGPT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) ≤ 3 x górna granica normy (GGN) dla danego wieku
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy dla wieku i płci. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) (radioizotop lub jotalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 kwalifikują się.

   7. Funkcja płuc

      • Nasycenie tlenem mierzone za pomocą pulsoksymetrii wynosi ≥ 93% w powietrzu pokojowym.

5. Leki towarzyszące

   Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej dwa tygodnie przed pobraniem, a dawka kortykosteroidu musi być mniejsza lub równa dawce deksametazonu 0,75 mg/m2 pc./dobę (lub równoważnej). Dozwolone jest stosowanie miejscowych, do oczu, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów.

6. Zgoda na zakup

   Pacjent lub rodzic/opiekun rozumie treść zgody i jest gotów podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji. Zgodę odpowiednią do wieku i rozwoju należy uzyskać zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

7. Potencjalne uprawnienia do zapisania się na studia

Można racjonalnie oczekiwać, że pacjenci, których próbki krwi zostały pomyślnie pobrane do tego badania, spełnią kryteria leczenia opisane w części 3.3 i rozpoczną leczenie w ciągu 180 dni od daty pobrania. Slot na leczenie nie będzie utrzymywany dłużej niż określone 180 dni, a tacy pacjenci mogą nie być w stanie otrzymać leczenia w ramach tego badania, w zależności od dostępności slotu.

Kryteria wykluczenia zamówień

1. Znana nosicielstwo wirusa HIV

Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, nie kwalifikują się ze względu na nieznane bezpieczeństwo i skuteczność infuzji tych pacjentów komórkami T CAR zmodyfikowanymi genetycznie przy użyciu wektorów retrowirusowych. Ponadto immunosupresja zastosowana w leczeniu w tym badaniu będzie stanowić niedopuszczalne ryzyko.

Kryteria leczenia

Wszyscy uczestnicy fazy I (warstwa 1) i chirurgii (warstwa 2) muszą spełniać następujące kryteria włączenia i wyłączenia w momencie włączenia do leczenia. Żadne wyjątki nie będą podane. Badania obrazowe należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją. Wszystkie inne oceny kliniczne i laboratoryjne w celu ustalenia kwalifikacji do leczenia należy przeprowadzić 7 dni przed włączeniem.

Kryteria włączenia do leczenia

1. Diagnoza

   Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem wyściółczaka HER2-dodatniego, który ma charakter nawracający lub postępujący. Weryfikacja histologiczna może dotyczyć czasu rozpoznania lub nawrotu choroby. W przypadkach, gdy istnieje kwestia nawrotu, wymagana jest weryfikacja histologiczna lub weryfikacja progresji w badaniu obrazowym kontrolnym przed włączeniem do leczenia zgodnego z protokołem.

2. Stan choroby

   Faza I (Warstwa 1) — Pacjenci muszą mieć możliwą do oceny chorobę, aby się zakwalifikować. Choroba podlegająca ocenie obejmuje chorobę mierzalną LUB niemierzalną, zdefiniowaną w następujący sposób:

   1. Mierzalna choroba (wzmacniający się lub niewzmacniający się guz):

      • co najmniej 1 cm lub
      • co najmniej dwukrotność (w obu prostopadłych średnicach) grubości warstwy MRI plus odstęp między warstwami.

   2. Choroba niemierzalna (guz, który jest zbyt mały, aby można go było dokładnie zmierzyć):

      • mniej niż 1 cm w co najmniej jednym prostopadłym wymiarze, lub
      • mniej niż dwukrotność grubości warstwy MRI plus przerwa między warstwami.

   Uwaga: choroba opon mózgowo-rdzeniowych jest uważana za niemierzalną, ale dającą się ocenić.

   Badanie chirurgiczne (warstwa 2) — pacjenci z mierzalną chorobą (sekcja 3.3.1.2.1), u których resekcja guza jest klinicznie wskazana i wykonalna po infuzji limfocytów T CAR.

3. Wiek

   Pacjent musi być w wieku ≥ 1, ale ≤ 22 lat w momencie włączenia do leczenia.

4. Produkt komórek T HER2 CAR

   Pacjent musi mieć co najmniej jedną przepisaną dawkę kriokonserwowanego, autologicznego produktu komórek T HER2 CAR dostępnego do infuzji.

5. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa

   Chemioterapia cytotoksyczna: Pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii cytotoksycznej przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania w celu leczenia i muszą wyleczyć się z ostrej toksyczności związanej z leczeniem (zdefiniowanej jako < stopień 1, jeśli nie określono w kryteriach kwalifikacji; wyklucza łysienie) przed włączeniem to badanie.

   Czynniki biologiczne, ukierunkowane lub eksperymentalne (przeciwnowotworowe): Pacjenci muszą mieć okres co najmniej 28 dni od ostatniego otrzymania wspomnianego leku i muszą ustąpić wszystkie ostre skutki toksyczne.

   1. W przypadku środków, w przypadku których znane są ostre zdarzenia niepożądane występujące po upływie 28 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane.

   Przeciwciała monoklonalne, inhibitory punktów kontrolnych i inne środki o znanym przedłużonym okresie półtrwania: Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę środka ≥ 28 dni przed włączeniem do badania.

   Adaptacyjne terapie komórkowe: Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej z produktem komórkowym i otrzymać ostatnią dawkę produktu komórkowego co najmniej 90 dni przed włączeniem do badania. (Uwaga: Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali adoptywną terapię komórkową, mogą kontynuować długoterminowe oceny uzupełniające zgodnie z harmonogramem oceny poprzedniego badania, jeśli jest to konieczne do oceny długoterminowej toksyczności, w tym genotoksyczności).

   Promieniowanie: Pacjenci musieli mieć ostatnią frakcję:

   a. Napromieniowanie czaszkowo-rdzeniowe, napromienianie całego mózgu, napromieniowanie całego ciała lub napromieniowanie >50% miednicy lub kręgosłupa ≥ 3 miesiące przed włączeniem (90 dni) przed włączeniem.

   b. Ogniskowe paliatywne napromieniowanie guza ≥ 42 dni przed włączeniem. c. Pacjenci otrzymujący radioterapię skierowaną na nowotwór (niepaliatywną) powinni mieć potwierdzoną progresję choroby w badaniu obrazowym wykonanym co najmniej 6 tygodni po zakończeniu ostatniej frakcji napromieniania.

   Chirurgia: Pacjenci nie mogą mieć operacji w ciągu 14 dni od włączenia do leczenia i muszą mieć odpowiednio wygojoną ranę i wyzdrowieć po innych ostrych skutkach operacji. Jedynym wyjątkiem jest umieszczenie centralnego cewnika żylnego, które będzie dozwolone w dowolnym momencie do rozpoczęcia leczenia w badaniu.

6. Czynniki wzrostowe

   Pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu tworzących kolonie przez co najmniej 7 dni przed włączeniem (np. filgrastym, sargramostim lub erytropoetyna). Musi upłynąć 14 dni, jeśli pacjent otrzymał preparat o przedłużonym działaniu.

7. Kortykosteroidy

   Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do leczenia, a dawka kortykosteroidu musi być mniejsza lub równa dawce deksametazonu 0,5 mg/m2/dobę (lub równoważnej) w ciągu 14 dni rejestracja poprzedzająca. Dozwolone jest stosowanie miejscowych, do oczu, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów.

8. Stan neurologiczny

   U pacjentów z deficytami neurologicznymi deficyty powinny być stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Wyjściowe szczegółowe badanie neurologiczne powinno jasno dokumentować stan neurologiczny pacjenta w momencie włączenia do badania.

   Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napady są dobrze kontrolowane.

9. Stan wydajności

   Skala Karnofsky'ego (KPS dla > 16 lat) lub Lansky Performance Score (LPS dla ≤ 16 lat) (Załącznik C) oceniana w ciągu jednego tygodnia od włączenia musi wynosić ≥ 60%. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu ubytków neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności.

10. Funkcja narządów

    Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, zgodnie z definicją w części 3.2.1.4.

11. Zapobieganie ciąży

    Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą być chętni do stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, podczas leczenia w ramach tego badania.

12. Świadoma zgoda

Pacjent lub rodzic/opiekun rozumie treść zgody i jest gotów podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji. Zgodę odpowiednią do wieku i rozwoju należy uzyskać zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

1. Pacjenci, którzy spełniają kryteria kwalifikacyjne zgodnie z sekcją 3.3.1.2.1, muszą zostać włączeni przy użyciu zgody na leczenie fazy I (warstwa 1).
2. Pacjenci, którzy spełniają kryteria kwalifikacyjne zgodnie z sekcją 3.3.1.2.2, muszą zostać włączeni przy użyciu zgody na leczenie w ramach badania chirurgicznego (warstwa 2).

Kryteria wykluczenia z leczenia

1. Pacjenci z masywnymi guzami w badaniach obrazowych

   Guzy masywne będą definiowane jako:

   1. > 6 cm w pojedynczym maksymalnym wymiarze, lub
   2. guz powodujący wrodzoną przepuklinę lub efekt masy prowadzący do przesunięcia linii pośrodkowej z objawami lub oznakami zbliżającej się przepukliny lub bez objawów lub objawów zbliżającej się przepukliny lub
   3. niedrożność przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).
2. Guzy podnamiotowe z objawami lub oznakami wynikającymi z zajęcia pnia mózgu przez guz. Pacjenci ze stabilnym deficytem(-ami) nerwów czaszkowych wtórnym do wcześniejszej operacji nie będą wykluczani.
3. Badanie chirurgiczne (warstwa 2): Pacjenci z pilną potrzebą chirurgicznej resekcji guza.
4. Ciąża lub karmienie piersią

Kobiety w ciąży lub matki karmiące są wykluczone z tego badania.

a. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od rozpoczęcia kwalifikacji do leczenia. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu lub karmiącego niemowlęcia przy użyciu komórek T genetycznie zmodyfikowanych w celu ekspresji HER2 CAR. Badania przedkliniczne na myszach wykazały, że docelowy antygen HER2 jest niezbędny do prawidłowego rozwoju u płodu beleczek sercowych, czaszkowych zwojów czuciowych i rozwoju neuronów ruchowych.75 Ponadto leki stosowane w chemioterapii limfodeplecyjnej, fludarabina i cyklofosfamid, są lekami klasy D dla kobiet w ciąży.

4. Choroba współistniejąca

Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, udokumentowaną historią choroby/zespołu autoimmunologicznego lub jakimkolwiek innym schorzeniem wymagającym stałego stosowania ogólnoustrojowych sterydów lub ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem a. Pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią b. Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii hormonalnej lub zespołem Sjögrena c. Pacjenci wymagający fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do 0,5 mg/m2 pc./dobę w przeliczeniu na deksametazon)

Historia lub trwające zapalenie płuc lub istotna śródmiąższowa choroba płuc

Trwająca lub aktywna niekontrolowana infekcja

Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza może zaburzać zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem, narażać go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub kolidowałyby z procedurami badawczymi lub wynikami.

Pacjenci z którąkolwiek z poniższych chorób serca

1. Klasa czynnościowa III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
2. Klinicznie istotna arytmia serca, w tym między innymi torsade de pointes lub wymagająca stymulatora serca
3. Frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO)

Znany pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV

a. Pacjenci zakażeni wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na nieznane bezpieczeństwo i skuteczność infuzji tych pacjentów z limfocytami T CAR zmodyfikowanymi genetycznie przy użyciu wektorów retrowirusowych. Ponadto immunosupresja zastosowana w leczeniu w tym badaniu będzie stanowić niedopuszczalne ryzyko.

5. Leki towarzyszące

Pacjenci, którzy otrzymują jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową, nie kwalifikują się.

Pacjenci, którzy otrzymali ostatnie szczepienie żywą szczepionką ≤ 30 dni przed włączeniem, nie kwalifikują się.

1. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny (doustną). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i muszą być zgodne z harmonogramem żywych szczepionek.

Preparaty/leki ziołowe (z wyjątkiem witamin), w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa, pluskwica czarna i żeń-szeń. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania wszystkich leków ziołowych i suplementów diety co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania.

6. Niemożność uczestnictwa

Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą wrócić na wymagane wizyty kontrolne lub poddać się badaniom kontrolnym wymaganym do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badawczych i ograniczeń badania.

7. Alergia

Pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym (produkty zawierające białko mysie, sulfotlenek dimetylu (DMSO) lub dekstran 40).