Cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) spécifiques à HER2 pour les enfants atteints d'épendymome

Critères de sélection

1. Tumeur

   Le patient doit avoir un diagnostic d'épendymome récurrent ou progressif. Toutes les tumeurs doivent avoir une vérification histologique au moment du diagnostic ou de la récidive.

2. Thérapie antérieure

   Le patient doit avoir reçu un traitement standard de soins, y compris une résection chirurgicale sûre maximale suivie d'une radiothérapie adjuvante locale avant l'inscription.

3. Tissu tumoral adéquat avant le procès

   Le patient doit disposer d'un matériel tumoral adéquat avant l'essai pour déterminer le statut HER2. Tissu tumoral provenant de la résection ou de la biopsie la plus récente d'une maladie récurrente de préférence. S'il n'est pas disponible, le tissu tumoral des récidives antérieures ou du moment du diagnostic initial est acceptable.

   un. Une exception sera les patients qui ont déjà reçu un traitement dirigé contre HER2 (y compris, mais sans s'y limiter, le trastuzumab ); ces patientes auront besoin d'une évaluation du statut HER2 de la tumeur après l'arrêt du traitement en raison de la possibilité d'une régulation négative ou d'une perte de HER2.

   La biopsie tumorale ne sera pas réalisée à des fins de dépistage HER2. Les patients ne seront pas éligibles pour le dépistage sur PBTC-059 si le tissu tumoral n'est pas disponible ou inadéquat pour le test HER2. Le dépistage des tumeurs par immunohistochimie (IHC) sera effectué de manière centralisée en utilisant la méthode de test validée au Texas Children's Hospital. L'échantillon pour le dépistage doit être expédié dans les 7 jours suivant l'inscription au dépistage.

4. Positivité VIH connue

   Les patients dont on sait qu'ils sont séropositifs ne sont pas éligibles en raison de l'innocuité et de l'efficacité inconnues de la perfusion de cellules CAR T génétiquement modifiées à l'aide de vecteurs rétroviraux. De plus, l'immunosuppression utilisée pour le traitement dans cette étude posera un risque inacceptable.

5. Âge

   Le patient doit avoir ≥ 1 mais ≤ 21 ans au moment du consentement au dépistage.

6. Consentement de filtrage

   Le patient ou le parent/tuteur peut comprendre le consentement et est disposé à signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives de l'établissement. L'assentiment approprié à l'âge et au développement doit être obtenu conformément aux directives de l'établissement.

7. Admissibilité potentielle à l'inscription au traitement de l'étude

On devrait raisonnablement s'attendre à ce que les patientes sélectionnées pour cet essai répondent aux critères de traitement décrits à la section 3.3 si leur tumeur est HER2-positive.

Critères d'approvisionnement

Tous les sujets doivent répondre aux critères d'éligibilité d'inclusion et d'exclusion suivants au moment du prélèvement de sang périphérique pour la fabrication du produit HER2 CAR T-cell. Aucune exception ne sera accordée. Toutes les évaluations cliniques et de laboratoire visant à établir l'admissibilité à l'approvisionnement doivent être effectuées dans les 14 jours précédant l'inscription. Voir la section 6.1 pour plus de détails sur les exigences du laboratoire et la planification de la date de collecte du sang d'approvisionnement.

Critères d'inclusion de l'approvisionnement

1. Tumeur

   Le patient doit avoir été dépisté et avoir reçu un diagnostic d'épendymome HER2 positif récurrent ou progressif.

2. Note de performances

   L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) (annexe C) évalué dans la semaine suivant l'approvisionnement doit être ≥ 60 %. Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance, à condition que le déficit neurologique soit stable, tel que décrit à la section 3.3.1.7.

3. Thérapie antérieure

   Les patients doivent avoir reçu la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique plus de 21 jours avant la date d'inscription pour l'approvisionnement.

4. Fonction d'orgue

   Le patient doit avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

   1. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1,0 x 109 cellules/L
   2. Numération plaquettaire ≥ 75 100 x 109 cellules/L (non pris en charge, défini comme aucune transfusion de plaquettes dans les 4 jours)
   3. Hémoglobine ≥ 8 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges)
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge
   5. Alanine transaminase (ALT/SGPT) et aspartate aminotransférase (AST/SGOT) ≤ 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge
   6. Créatinine sérique < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour l'âge et le sexe. Patients ne répondant pas aux critères mais ayant une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un débit de filtration glomérulaire (DFG) (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 sont éligibles.

   7. Fonction pulmonaire

      • La saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls est ≥ 93 % dans l'air ambiant.

5. Médicament concomitant

   Les patients qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins deux semaines avant l'approvisionnement, et la dose de corticostéroïde doit être inférieure ou égale à la dexaméthasone 0,75 mg/m2/jour (ou équivalent). L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intranasaux ou inhalés est autorisée.

6. Consentement à l'approvisionnement

   Le patient ou le parent/tuteur peut comprendre le consentement et est disposé à signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives de l'établissement. L'assentiment approprié à l'âge et au développement doit être obtenu conformément aux directives de l'établissement.

7. Admissibilité potentielle à l'inscription à l'étude

Les patients dont les échantillons de sang ont été obtenus avec succès pour cet essai doivent raisonnablement s'attendre à répondre aux critères de traitement décrits à la section 3.3 et à commencer le traitement dans les 180 jours suivant la date d'obtention. Le créneau de traitement ne sera pas maintenu au-delà des 180 jours spécifiés, et ces patients pourraient ne pas être en mesure de recevoir un traitement dans le cadre de cette étude en fonction de la disponibilité des créneaux.

Critères d'exclusion de l'approvisionnement

1. Positivité VIH connue

Les patients dont on sait qu'ils sont séropositifs ne sont pas éligibles en raison de l'innocuité et de l'efficacité inconnues de la perfusion de cellules CAR T génétiquement modifiées à l'aide de vecteurs rétroviraux. De plus, l'immunosuppression utilisée pour le traitement dans cette étude posera un risque inacceptable.

Critères de traitement

Tous les sujets de phase I (strate 1) et chirurgicaux (strate 2) doivent répondre aux critères d'éligibilité d'inclusion et d'exclusion suivants au moment de l'inscription au traitement. Aucune exception ne sera accordée. Les études d'imagerie doivent être effectuées dans les 14 jours précédant l'inscription. Toutes les autres évaluations cliniques et de laboratoire visant à établir l'admissibilité au traitement doivent être effectuées 7 jours avant l'inscription.

Critères d'inclusion au traitement

1. Diagnostic

   Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé d'épendymome HER2 positif récurrent ou évolutif. La vérification histologique peut intervenir au moment du diagnostic ou au moment de la récidive. Dans les cas où il est question de récidive, une vérification histologique ou une vérification de la progression sur l'imagerie de suivi est requise avant de s'inscrire au traitement du protocole.

2. État de la maladie

   Phase I (Strate 1) - Les patients doivent avoir une maladie évaluable pour être éligibles. La maladie évaluable comprend une maladie mesurable OU non mesurable, définie comme suit :

   1. Maladie mesurable (tumeur rehaussée ou non rehaussée) :

      • au moins 1 cm, ou
      • au moins deux fois (dans les deux diamètres perpendiculaires) l'épaisseur de la coupe IRM, plus l'espace entre les coupes.

   2. Maladie non mesurable (tumeur trop petite pour être mesurée avec précision) :

      • moins de 1 cm dans au moins une dimension perpendiculaire, ou
      • moins de deux fois l'épaisseur de la coupe IRM, plus l'espace intercoupe.

   Remarque : La maladie leptoméningée est considérée comme non mesurable mais évaluable.

   Étude chirurgicale (strate 2) - Patients atteints d'une maladie mesurable (section 3.3.1.2.1) chez qui la résection tumorale est cliniquement indiquée et réalisable après la perfusion de cellules CAR T.

3. Âge

   Le patient doit être ≥ 1 mais ≤ 22 ans au moment de l'inscription au traitement.

4. Produit cellulaire HER2 CAR T

   Le patient doit avoir, au minimum, une dose prescrite du produit de cellules HER2 CAR T autologues cryoconservées disponible pour la perfusion.

5. Traitement anti-néoplasique antérieur

   Chimiothérapie cytotoxique : les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique pendant au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude pour le traitement et doivent s'être remis des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme < grade 1 si elles ne sont pas définies dans les critères d'éligibilité ; exclut l'alopécie) avant d'entrer cette étude.

   Agents biologiques, ciblés ou expérimentaux (antinéoplasiques) : les patients doivent avoir une période d'au moins 28 jours à compter de la dernière réception dudit médicament et doivent avoir récupéré de tous les effets toxiques aigus.

   1. Pour les agents qui ont connu des événements indésirables aigus survenus au-delà de 28 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus pour se produire.

   Anticorps monoclonaux, inhibiteurs de point de contrôle et autres agents avec des demi-vies prolongées connues : le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent ≥ 28 jours avant l'inscription à l'étude.

   Thérapies cellulaires adoptives : le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë potentiellement liée au produit cellulaire et avoir reçu sa dernière dose du produit cellulaire au moins 90 jours avant l'inscription à l'étude. (Remarque : les patients qui ont déjà reçu une thérapie cellulaire adoptive peuvent continuer les évaluations de suivi à long terme selon le calendrier d'évaluation de l'étude précédente, au besoin pour l'évaluation des toxicités à long terme, y compris la génotoxicité.)

   Radiation : les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

   un. Irradiation craniospinale, irradiation du cerveau entier, irradiation corporelle totale ou irradiation à> 50% du bassin ou de la colonne vertébrale ≥ 3 mois avant l'inscription (90 jours) avant l'inscription.

   b. Irradiation palliative focale sur la tumeur ≥ 42 jours avant l'inscription. c. Les patients qui reçoivent une radiothérapie dirigée contre la tumeur (non palliative) doivent avoir confirmé la progression de la maladie lors de l'étude d'imagerie effectuée au moins 6 semaines après la fin de la dernière fraction de radiothérapie.

   Chirurgie : les patients ne doivent pas avoir subi de chirurgie dans les 14 jours suivant l'inscription au traitement et doivent avoir une cicatrisation adéquate des plaies et se remettre d'autres effets aigus de la chirurgie. Une exception est le placement d'un cathéter veineux central qui sera autorisé à tout moment jusqu'au début du traitement de l'étude.

6. Facteurs de croissance

   Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 7 jours avant l'inscription (par exemple, filgrastim, sargramostim ou érythropoïétine). 14 jours doivent s'être écoulés si le patient a reçu une formulation à action prolongée.

7. Corticostéroïdes

   Les patients qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 14 jours avant l'inscription au traitement, et la dose de corticostéroïde doit être inférieure ou égale à la dexaméthasone 0,5 mg/m2/jour (ou équivalent) pendant les 14 jours précédant l'inscription. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intranasaux ou inhalés est autorisée.

8. Statut neurologique

   Chez les patients présentant des déficits neurologiques, les déficits doivent être stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription. Un examen neurologique détaillé de base doit clairement documenter l'état neurologique du patient au moment de son inscription pour le traitement de l'étude.

   Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés si les crises sont bien contrôlées.

9. Statut de performance

   L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) (annexe C) évalué dans la semaine suivant l'inscription doit être ≥ 60 %. Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

10. Fonction d'orgue

    Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie à la section 3.2.1.4.

11. Prévention de la grossesse

    Les patientes susceptibles de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une forme de contraception médicalement acceptable, qui comprend l'abstinence, pendant leur traitement dans le cadre de cette étude.

12. Consentement éclairé

Le patient ou le parent/tuteur peut comprendre le consentement et est disposé à signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives de l'établissement. L'assentiment approprié à l'âge et au développement doit être obtenu conformément aux directives de l'établissement.

1. Les patients qui répondent aux critères d'éligibilité de la section 3.3.1.2.1 doivent être inscrits en utilisant le consentement au traitement de phase I (strate 1).
2. Les patients qui répondent aux critères d'éligibilité de la section 3.3.1.2.2 doivent être inscrits en utilisant le consentement au traitement de l'étude chirurgicale (strate 2).

Critères d'exclusion du traitement

1. Patients atteints de tumeurs volumineuses lors d'études d'imagerie

   Les tumeurs volumineuses seront définies comme celles :

   1. > 6 cm en dimension maximale unique, ou
   2. tumeur causant une hernie uncale ou un effet de masse entraînant un déplacement de la ligne médiane avec ou sans symptômes ou signes d'une hernie imminente ou
   3. obstruction à l'écoulement du liquide céphalo-rachidien (LCR).
2. Tumeurs sous-tentorielles avec des symptômes ou des signes résultant de l'atteinte du tronc cérébral par la tumeur. Les patients présentant un ou des déficits stables des nerfs crâniens secondaires à une chirurgie antérieure ne seront pas exclus.
3. Étude chirurgicale (strate 2) : patients qui ont un besoin urgent d'une résection chirurgicale de la tumeur.
4. Grossesse ou allaitement

Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude.

un. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant le début de l'inscription au traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables pour le fœtus ou le nourrisson avec l'utilisation de cellules T génétiquement modifiées pour exprimer HER2 CAR. Des études précliniques chez la souris démontrent que l'antigène cible HER2 est nécessaire au développement fœtal normal des trabécules cardiaques, des ganglions sensoriels crâniens et du développement des motoneurones.75 De plus, les médicaments de chimiothérapie lymphodéplétants fludarabine et cyclophosphamide sont tous deux des médicaments de grossesse de classe D.

4. Maladie concomitante

Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, d'antécédents documentés de maladie/syndrome auto-immun ou de toute autre affection nécessitant des stéroïdes systémiques en cours ou des agents immunosuppresseurs systémiques, sauf a. Patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie résolu b. Patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjögren c. Patients nécessitant des doses physiologiques de corticostéroïdes (jusqu'à 0,5 mg/m2/jour d'équivalent de dexaméthasone)

Antécédents ou pneumonie en cours ou pneumopathie interstitielle importante

Infection incontrôlée en cours ou active

Les patients atteints d'une maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer la thérapie du protocole, les exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude.

Patients atteints de l'une des maladies cardiaques suivantes

1. Classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
2. Arythmie cardiaque cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, Torsade de pointes ou nécessitant un stimulateur cardiaque
3. Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 %, déterminée par échocardiographie (ECHO)

Positivité connue pour le VIH

un. Les patients séropositifs ne sont pas éligibles en raison de l'innocuité et de l'efficacité inconnues de la perfusion de cellules CAR T génétiquement modifiées à l'aide de vecteurs rétroviraux. De plus, l'immunosuppression utilisée pour le traitement dans cette étude posera un risque inacceptable.

5. Médicaments concomitants

Les patients qui reçoivent tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental ne sont pas admissibles.

Les patients qui ont reçu la dernière vaccination d'un vaccin vivant ≤ 30 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles.

1. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et typhoïde (oral). Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et doivent respecter le calendrier pour les vaccins vivants.

Préparations/médicaments à base de plantes (à l'exception des vitamines), y compris, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain, l'actée à grappes noires et le ginseng. Les patients doivent cesser d'utiliser tous les médicaments à base de plantes et les compléments alimentaires au moins 7 jours avant l'inscription.

6. Impossibilité de participer

Patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, aux autres procédures d'étude et aux restrictions de l'étude.

7. Allergie

Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire (produits contenant des protéines murines, diméthylsulfoxyde (DMSO) ou dextran 40).