フォンタン手術後の青年および成人における肝線維症に対するシルデナフィル

研究デザインと方法 患者と方法

1. 研究コホート:

   解剖学的および/または機能的な単心室心臓を有する思春期および成人患者（12歳以上）は、フォンタン手術を受け、当研究所でフォローされています。研究プロトコルに含まれます。 予想されるサンプル サイズは 90 人の候補で、1:1 の分布比率で 2 つのグループに無作為化されます。

2. 包含基準:

   1. 解剖学的および/または機能的な単心室心臓を有する12歳以上の患者は、当院でフォンタン手術を受けます（心不全または妊娠中の患者を含む）。
   2. 有機硝酸塩を服用しておらず、シルデナフィルにアレルギーがない患者。

3. 除外基準:

   1. 重度の腎機能障害のある患者、ペースメーカーや植込み型除細動器の植え込みを行っている患者など、安全にMRI検査を受けられない患者。
   2. FALD以外の既知の肝疾患（ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患など）を有する患者。
   3. -患者はシルデナフィルまたは肺抵抗を下げるための肺血管拡張療法を受けているか、最近3か月以内にこれらの薬のいずれかを使用しています。

4. 方法:

   これは、3 年間の前向き非盲検無作為対照試験です。 インフォームド コンセントの後、適格な患者はランダムに 2 つのグループに割り当てられます。対照グループは肺血管抵抗を減少させるための特定の治療を受けず、治療グループはシルデナフィル 20 mg を 1 日 3 回経口投与します。 以前の心臓インターベンションの履歴、心臓カテーテル検査からの血行動態データ、および臨床心臓パフォーマンスを含む医療記録がレビューされます。 何らかの理由で治療を中止した患者は、試験から除外されます。 すべての患者は、肝機能検査、循環バイオマーカーのレベル、音響放射フォースインパルスエラストグラフィー、および拡散強調磁気共鳴画像法のために末梢血サンプリングを受けます。

   結果の測定:

   血液検査の主要アウトカム測定値は、ベースラインから 1 年、1.5 年、2 年、2.5 年、および 3 年までの肝線維症評価の変化です。

   測定には次のものが含まれます。

   - 肝機能検査: アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) およびアラニン トランスアミナーゼ (ALT)、ビリルビン、B 型および C 型肝炎のウイルス性肝炎マーカー、ガンマ-グルタミル トランスフェラーゼ (ガンマ-GT)、血小板数、コレステロール、ヒアルロン酸、アルブミンなど。

   - 酵素結合免疫吸着アッセイ：血清アルファマクログロブリン、ハプトグロビン、ヒアルロン酸、プロコラーゲン III 型 N 末端ペプチド、および TIMP メタロペプチダーゼ阻害剤 1 レベルは、メーカーの指示に従って酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）で測定されます（eBioscience、Inc）。 、カリフォルニア州、米国）。

   -AST対血小板比指数（APRI）：[{AST（IU / l）/ AST上限（IU / l）}×100] /血小板数（109 / l）

   - Forn 指数: 7.811 - 3.131 ln (血小板数 (109/L)) + 0.781 ln (ガンマ GT (IU/L)) + 3.467 ln (年齢 (y)) - 0.014 (コレステロール (mg/dL))

   - MELD-XI スコア: 5.11 x ln (総血清ビリルビン mg/dL) + 11.76 x ln (血清クレアチニン mg/dL) + 9.44;血清クレアチニン値および総ビリルビン値 < 1.0 mg/dL は 1 に丸められます

   • 一過性エラストグラフィー (TE) TE は、FibroScan (Echosens、フランス) を使用して実行されます。 このマシンには、振動子の軸に取り付けられた超音波トランスデューサーを含むプローブが装備されています。 バイブレータから組織に向かって伝達される振動は、組織を通って伝播する弾性せん断波を誘発します。 これらの伝播に続いてパルスエコー超音波が取得され、組織の剛性に直接関係する速度が測定されます。 結果はキロパスカルで表されます。 検査は、患者の肋間腔を通して肝臓の右葉で行われます。 測定領域が特定された後、検査者はプローブのボタンを押して取得を開始しました。 測定深度は 25 ～ 65 mm でした。 製造業者が示唆するように、各患者に対して 10 回の取得が成功しました。 少なくとも 60% の成功率と ≤30% の四分位範囲で、10 回の有効な測定で得られた TE 結果のみが信頼できると見なされました。 FibroScan の失敗は、有効な測定値が 10 未満の場合に定義されます。
   • イントラ ボクセル インコヒーレント モーション (IVIM) イメージング:

   MRI は 1.5T MRI システム (Magnetom Avanto、Siemens Medical Solution、エアランゲン、ドイツ) で実行され、専用の 6 チャンネルの胴体アレイ コイルを備えています。 最大勾配仕様は、振幅が 45 mT/m、スルーレートが 200 mT/m/s でした。 IVIM イメージングは​​、非造影 T1 強調 (T1W) および T2 強調 (T2W) イメージング、T2W MR 胆管膵臓造影イメージング、および造影 T1W イメージングを含むルーチンの腹部 MRI プロトコルに加えて実行されます。 アキシャル IVIM DW 画像は、ナビゲーター エコー トリガー (PACE [将来取得補正]、シーメンス) シングル ショット エコー平面イメージング シーケンスを次のパラメーターを使用して取得されます: エコー時間、60 ミリ秒。繰り返し時間、2100 ミリ秒。エコープラナーイメージングファクター、115。受信帯域幅、ピクセルあたり 1594 Hz。視野 (FOV)、340 ～ 256 mm。マトリックス サイズ、192 ～ 115。平均数、4。切片厚、7 mm。交差ギャップ、1.4 mm。セクション数、20。および取得時間、約 7 分 (患者の呼吸サイクルによって異なります)。 バイポーラ勾配の代わりに、より短いエコー時間でのスキャンを可能にするモノポーラ DW 勾配を使用して、より高い信号対雑音比を達成し、感受性アーチファクトを減少させます。 渦電流による歪みを補正するために、画像ベースの動的歪み補正アルゴリズムが使用されます。 DW 勾配 (つまり 0、30、60、100、150、200、400、600、および 900 s/mm2 の 9 つの b 値が、直交する 3 つの方向に適用され、その後平均化されます。 k 空間ベースの並列イメージング技術 (一般化された自動キャリブレーション部分並列取得、GRAPPA、Siemens Medical Solutions) が加速係数 2 で使用されます。脂肪抑制は、化学シフト選択的脂肪抑制を使用して達成されます。技術。

   副次評価項目は、ベースラインから 1 年、2 年、3 年までのプロ脳性ナトリウム利尿ペプチド (NT-pro BNP) レベル、ニューヨーク心臓協会の機能分類、6 分間歩行テスト、および心肺機能テストの変化です。

   - 心肺機能テストの方法: 機器 心肺運動テストは、温度 22 ～ 26 oC、気圧756 ～ 772 mmHg、相対湿度 54 ～ 68%。 血圧 (TANGO、SunTech Medical Instruments, Inc.、米国ノースカロライナ州) および連続 12 誘導心電図をテスト中にモニターしました。 呼気は、自動ガス分析装置 (Metamax 3B、CORTEX Biophysik GmbH、ライプツィヒ、ドイツ) を使用して、息ごとに分析されました。

   運動プロトコル 運動テストは、朝食の少なくとも 2 時間後に実施されました。 このプログラムは、エルゴメーターで休んで 2 分間のデータ収集から始まり、続いて 10 ワットで 3 分間のウォームアップ サイクルを行い、その後負荷を 1 分あたり 10 ワット増加させました。 患者は可能な限り運動を続け、耐え難い呼吸困難、疲労、または監督する医師の安全上の懸念に基づいて中止されました。 最後に、無負荷サイクリングで回復を 3 分以上監視しました。

   測定パラメータ 心拍数、12誘導心電図、血圧、作業負荷（WR）、分時換気量（VE）、酸素消費量（VO2）、二酸化炭素産生（VCO2）、酸素（O2）パルス、換気当量などの運動心肺パラメータ酸素の場合（VE/VO2）、二酸化炭素の場合の換気当量（VE/VCO2）が処理されました。 換気閾値 (VT) は、(1) VE/VCO2 の対応する増加なしに VE/VO2 が増加し始めた。 (2) 呼気終末酸素圧 (PO2) は呼気終末 CO2 圧 (PCO2) の減少なしに増加し始めた。 (3) VE は VO2 の直線性から逸脱しました。

5. 統計分析：

ベースラインと人口統計学的特性は、連続変数の平均 + SD とカテゴリ変数のパーセンテージを使用して要約されます。 ベースラインからの一次および二次結果の変化は、ANCOVAによって分析されます。これには、治療グループの用語および分析されるパラメーターのベースライン変数が含まれます。 治療群と対照群の差が推定され、その両側 95% 信頼区間と両側 P 値と共に表示されます。