Sildenafil na zwłóknienie wątroby u młodzieży i dorosłych po operacji Fontana

Projekt badań i metody Pacjenci i metody

1. Kohorta badawcza:

   Młodzież i dorośli pacjenci (w wieku ≥ 12 lat) z anatomicznym i/lub czynnościowym sercem jednokomorowym poddawani zabiegowi Fontana i obserwowani w naszym instytucie zostaną włączeni do naszego protokołu badania. Oczekiwana wielkość próby to 90 kandydatów, przy stosunku rozkładu 1:1 losowo podzielonym na dwie grupy.

2. Kryteria przyjęcia:

   1. Pacjenci w wieku ≥ 12 lat z anatomicznym i/lub czynnościowym sercem jednokomorowym otrzymują w naszym Instytucie zabieg Fontana (w tym pacjentki z niewydolnością serca lub ciążą).
   2. Pacjenci nie przyjmujący organicznych azotanów i nie uczuleni na Sildenafil.

3. Kryteria wyłączenia:

   1. Pacjenci nie mogą być bezpiecznie poddani badaniu MRI, w tym pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub po wszczepieniu stymulatora lub wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora.
   2. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wątroby (taką jak wirusowe zapalenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby itp.) inną niż FALD.
   3. Pacjenci otrzymują syldenafil lub inne leki rozszerzające naczynia płucne w celu obniżenia oporu płucnego lub stosują którykolwiek z tych leków w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

4. Metody:

   Jest to trzyletnie, prospektywne, otwarte badanie z randomizacją i grupą kontrolną. Po uzyskaniu świadomej zgody kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup: grupa kontrolna nie będzie otrzymywać żadnej swoistej terapii zmniejszającej płucny opór naczyniowy, grupa leczona będzie otrzymywać syldenafil doustnie w dawce 20 mg trzy razy dziennie. Przeanalizowana zostanie dokumentacja medyczna, w tym historie wcześniejszych interwencji kardiologicznych, dane hemodynamiczne z cewnikowania serca i kliniczna wydolność serca. Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu przerwali terapię, zostaną wycofani z badania. Wszyscy pacjenci zostaną poddani pobraniu krwi obwodowej do badania czynności wątroby, poziomu krążących biomarkerów, elastrografii impulsowej siły promieniowania akustycznego oraz rezonansu magnetycznego ważonego dyfuzją.

   Mierniki rezultatu:

   Podstawowym pomiarem wyniku badania krwi jest zmiana od wartości początkowej do 1 roku, 1,5 roku, 2 lat, 2,5 roku i 3 lat w ocenie zwłóknienia wątroby.

   Pomiary obejmują:

   - Testy czynności wątroby: w tym transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT), bilirubina, markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, gamma-glutamylotransferaza (gamma-GT), liczba płytek krwi, cholesterol, kwas hialuronowy i albumina.

   - Test immunoenzymatyczny: poziomy alfa-makroglobuliny, haptoglobiny, kwasu hialuronowego, N-końcowego peptydu prokolagenu typu III i inhibitora metalopeptydazy TIMP w surowicy będą mierzone za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) zgodnie z instrukcjami producenta (eBioscience, Inc.) , Kalifornia, Stany Zjednoczone).

   - Wskaźnik stosunku AST do płytek krwi (APRI): [{AspAT (j.m./l)/ górna granica AST (j.m./l)}× 100]/liczba płytek krwi (109/l)

   - Indeks Forna: 7,811 - 3,131 ln (liczba płytek krwi (109/l)) + 0,781 ln (gamma-GT (j.m./l)) + 3,467 ln (wiek (rok)) - 0,014 (cholesterol (mg/dl))

   - wynik MELD-XI: 5,11 x ln (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy mg/dl) + 11,76 x ln (stężenie kreatyniny w surowicy mg/dl) + 9,44; wartości kreatyniny w surowicy i bilirubiny całkowitej < 1,0 mg/dl zaokrągla się do 1

   • Przejściowa elastografia (TE) TE zostanie przeprowadzona przy użyciu FibroScan (Echosens, Francja). Maszyna ta wyposażona jest w sondę z przetwornikiem ultradźwiękowym zamontowaną na osi wibratora. Drgania przenoszone z wibratora w kierunku tkanki indukują elastyczną falę poprzeczną, która rozchodzi się w tkance. Po tych propagacjach następuje akwizycja ultradźwięków z echem pulsu i mierzona jest ich prędkość, która jest bezpośrednio związana ze sztywnością tkanki. Wyniki wyrażono w kilopaskalach. Badanie zostanie wykonane na prawym płacie wątroby przez przestrzeń międzyżebrową pacjenta. Po zlokalizowaniu obszaru pomiaru, badający naciskał przycisk sondy, aby rozpocząć akwizycję. Głębokość pomiaru wynosiła od 25 do 65 mm. Zgodnie z sugestią producenta, u każdego pacjenta wykonano dziesięć udanych akwizycji. Za wiarygodne uznano tylko wyniki TE uzyskane z 10 ważnych pomiarów, ze wskaźnikiem powodzenia co najmniej 60% i rozstępem międzykwartylowym ≤30%. Awaria FibroScan jest definiowana, gdy uzyskano mniej niż 10 ważnych pomiarów.
   • Obrazowanie ruchu niespójnego wewnątrz wokseli (IVIM):

   MRI zostanie wykonane na systemie MRI 1,5 T (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Niemcy) z dedykowaną, sześciokanałową cewką tułowiową. Maksymalne specyfikacje gradientu wynosiły 45 mT/m dla amplitudy i 200 mT/m/s dla szybkości narastania. Obrazowanie IVIM zostanie wykonane oprócz rutynowego protokołu MRI jamy brzusznej, który obejmował obrazowanie T1-zależne bez wzmocnienia (T1W) i T2-zależne (T2W), obrazowanie cholangiopankreatografii T2W MR i obrazowanie T1W ze wzmocnieniem kontrastowym. Obrazy Axial IVIM DW będą pozyskiwane za pomocą wyzwalanej echem nawigatora (PACE [prospektywna korekcja akwizycji], Siemens) pojedynczej sekwencji obrazowania echoplanarnego z następującymi parametrami: czas echa, 60 ms; czas powtarzania, 2100 ms; współczynnik obrazowania echa planarnego, 115; szerokość pasma odbiornika, 1594 Hz na piksel; pole widzenia (FOV), 340 - 256 mm; rozmiar matrycy, 192 - 115; liczba średnia, 4; grubość przekroju, 7 mm; szczelina między przecięciami, 1,4 mm; liczba sekcji, 20; i czas akwizycji, około 7 min (zmienny w zależności od cyklu oddechowego pacjenta). Zamiast gradientów bipolarnych zastosowane zostaną monopolarne gradienty DW, które pozwalają na skanowanie z krótszym czasem echa, w celu uzyskania wyższego stosunku sygnału do szumu i zmniejszenia artefaktów podatności. Oparty na obrazie, dynamiczny algorytm korekcji zniekształceń zostanie wykorzystany do skorygowania zniekształceń wywołanych prądami wirowymi. Gradienty DW (tj. dziewięć wartości b 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 i 900 s/mm2) zostanie zastosowanych w trzech prostopadłych kierunkach, a następnie zostanie uśrednionych. Zastosowana zostanie równoległa technika obrazowania oparta na przestrzeni k (uogólniona autokalibracja z częściowo równoległą akwizycją, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) ze współczynnikiem przyspieszenia równym 2. Supresję tkanki tłuszczowej uzyska się za pomocą technika.

   Drugorzędowym pomiarem wyniku są zmiany od wartości wyjściowej do 1 roku, 2 lat i 3 lat w promózgowym stężeniu peptydu natriuretycznego (NT-pro BNP), klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association, 6-minutowego testu marszu i testu czynnościowego układu sercowo-płucnego.

   - Metody badania wydolności krążeniowo-oddechowej: Sprzęt Próbę wysiłkową krążeniowo-oddechową wykonano na ergometrze rowerowym (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Niemcy) w klimatyzowanym laboratorium w temperaturze od 22 do 26 oC, ciśnieniu barometrycznym 756 do 772 mmHg i wilgotność względna od 54 do 68%. Podczas testu monitorowano ciśnienie krwi (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., Karolina Północna, USA) i ciągły 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram. Wydychane powietrze analizowano oddech po oddechu za pomocą automatycznego analizatora gazów (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Lipsk, Niemcy).

   Protokół wysiłkowy Próbę wysiłkową wykonano co najmniej 2 godziny po śniadaniu. Program rozpoczął się od 2 minut zbierania danych w spoczynku na ergometrze, po którym następowały 3 minuty rozgrzewki na rowerze z 10 watami, a następnie z obciążeniem zwiększanym o 10 watów na minutę. Pacjenci ćwiczyliby tak długo, jak tylko mogli, i byliby przerywani z powodu nie do zniesienia duszności, zmęczenia lub ze względów bezpieczeństwa lekarza. Na koniec powrót do zdrowia monitorowano przez ponad 3 minuty przy nieobciążonej jeździe na rowerze.

   Parametry pomiaru Parametry sercowo-płucne podczas wysiłku, w tym tętno, 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram, ciśnienie krwi, obciążenie pracą (WR), wentylacja minutowa (VE), zużycie tlenu (VO2), produkcja dwutlenku węgla (VCO2), puls tlenu (O2), równoważnik wentylacji dla tlenu (VE/VO2) i ekwiwalent oddechowy dla dwutlenku węgla (VE/VCO2). Próg wentylacji (VT) zdefiniowano jako (1) VE/VO2 zaczął wzrastać bez odpowiedniego wzrostu VE/VCO2; (2) końcowo-wydechowe ciśnienie O2 (PO2) zaczęło rosnąć bez spadku końcowo-wydechowego ciśnienia CO2 (PCO2); oraz (3) VE odbiega od liniowości dla VO2.

5. Analiza statystyczna:

Charakterystyki bazowe i demograficzne zostaną podsumowane przy użyciu średnich + SD dla zmiennych ciągłych i procentów dla zmiennych kategorycznych. Pierwotne i drugorzędowe zmiany wyników w stosunku do wartości wyjściowej zostaną przeanalizowane przez ANCOVA, w tym terminy dla grupy leczenia i zmienną wyjściową dla analizowanego parametru. Oszacowano i przedstawiono różnicę między grupami leczonymi i kontrolnymi, wraz z dwustronnym 95% przedziałem ufności i dwustronną wartością P.