Sildenafil májfibrózis kezelésére serdülőknél és felnőtteknél Fontan műtét után

Kutatási tervezés és módszerek Betegek és módszerek

1. Tanulmányi kohorsz:

   Az anatómiai és/vagy funkcionális univentricularis szívvel rendelkező serdülő és felnőtt (12 év feletti) betegek Fontan eljárást kapnak, és intézetünkben követik őket vizsgálati protokollunkban. A várható mintanagyság 90 jelölt, az 1:1 arányú eloszlás két csoportra véletlenszerűen van osztva.

2. Bevételi kritériumok:

   1. A 12 év feletti anatómiai és/vagy funkcionális univentricularis szívbetegek intézetünkben Fontan eljárást kapnak (beleértve a szívelégtelenségben szenvedőket vagy a terhességet is).
   2. Szerves nitrátot nem szedő és a szildenafilra nem allergiás betegek.

3. Kizárási kritériumok:

   1. A betegek nem kaphatnak biztonságosan MRI-vizsgálatot, beleértve a súlyos veseelégtelenségben szenvedőket, illetve pacemaker vagy beültethető cardioverter defibrillátor beültetés után.
   2. A FALD-től eltérő ismert májbetegségben (például vírusos hepatitisben, alkoholos májbetegségben stb.) szenvedő betegek.
   3. A betegek szildenafil vagy bármilyen tüdő értágító kezelés alatt állnak a tüdőrezisztencia csökkentésére, vagy az elmúlt 3 hónapban e gyógyszerek bármelyikét szedték.

4. Mód:

   Ez egy hároméves prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált-kontrollos vizsgálat. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés után a jogosult betegeket véletlenszerűen két csoportba osztják: a kontrollcsoport nem kap specifikus terápiát a pulmonalis vaszkuláris rezisztencia csökkentésére, a kezelt csoport naponta háromszor 20 mg szildenafilt kap szájon át. Felülvizsgálják az orvosi feljegyzéseket, beleértve a korábbi szívbeavatkozások történetét, a szívkatéterezés hemodinamikai adatait és a klinikai szívteljesítményt. Azokat a betegeket, akik bármilyen okból abbahagyták a kezelést, kivonják a vizsgálatból. Minden betegtől perifériás vérmintát vesznek májfunkciós vizsgálat, keringő biomarkerek szintje, akusztikus sugárzási erő impulzus elasztrográfia és diffúziós súlyozott mágneses rezonancia képalkotás céljából.

   Eredményintézkedések:

   A vérvizsgálat elsődleges kimenetelének mérése a májfibrózis értékelésében a kiindulási értékről 1 évre, 1,5 évre, 2 évre, 2,5 évre és 3 évre vonatkozó változások.

   A mérések a következőket tartalmazzák:

   - Májfunkciós vizsgálatok: beleértve aszpartát-transzaminázt (AST) és alanin-transzaminázt (ALT), bilirubint, hepatitis B és C vírusos hepatitis markereket, gamma-glutamil-transzferázt (gamma-GT), vérlemezkeszámot, koleszterint, hialuronsavat és albumint.

   - Enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat: A szérum alfa-makroglobulin, haptoglobin, hialuronsav, prokollagén III típusú N-terminális peptid és TIMP metallopeptidáz inhibitor 1 szintjét enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) mérjük a gyártó utasításai szerint (eBioscience, Inc.). , CA, USA).

   - AST/thrombocyta arány index (APRI): [{AST (NE/l)/AST felső határ (NE/l)}× 100]/ Thrombocytaszám (109/l)

   - Forn indexe: 7,811 - 3,131 ln (vérlemezkeszám (109/l)) + 0,781 ln (gamma-GT (IU/L)) + 3,467 ln (életkor (y)) - 0,014 (koleszterin (mg/dL))

   - MELD-XI pontszám: 5,11 x ln (teljes szérumbilirubin mg/dL) + 11,76 x ln (szérum kreatinin mg/dL) + 9,44; a szérum kreatinin és összbilirubin értéke < 1,0 mg/dl 1-re kerekítve

   • Tranziens elasztográfia (TE) A TE-t FibroScan (Echosens, Franciaország) segítségével végezzük. Ez a gép ultrahangos jelátalakítót tartalmazó szondával van felszerelve, amely egy vibrátor tengelyére van szerelve. A vibrátortól a szövet felé továbbított vibráció rugalmas nyíróhullámot indukál, amely a szöveten keresztül terjed. Ezeket a terjedéseket impulzus-echo ultrahang felvételek követik, és ezek sebességét mérik, amely közvetlenül összefügg a szöveti merevséggel. Az eredményeket kilopascalban fejezzük ki. A vizsgálatot a máj jobb lebenyén végzik el a páciens bordaközi terén keresztül. A mérési terület meghatározása után a vizsgáló a szonda gombjának megnyomásával megkezdte a felvételt. A mérési mélység 25 és 65 mm között volt. A gyártó javaslata szerint minden betegen tíz sikeres gyűjtést végeztek. Csak 10 érvényes méréssel kapott TE eredményeket tekintettük megbízhatónak, legalább 60%-os sikeraránnyal és ≤30%-os interkvartilis tartományban. A FibroScan meghibásodása 10-nél kevesebb érvényes mérés esetén definiálható.
   • Voxelen belüli inkoherens mozgás (IVIM) képalkotás:

   Az MRI-t egy 1,5T MRI-rendszeren (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Németország) végzik el, dedikált, hatcsatornás, törzssoros tekercssel. A maximális gradiens specifikáció 45 mT/m volt az amplitúdó és 200 mT/m/s az elfordulási sebesség. Az IVIM képalkotást a rutin hasi MRI-protokoll mellett végezzük, amely magában foglalta a nem javított T1-súlyozott (T1W) és T2-súlyozott (T2W) képalkotást, a T2W MR cholangiopancreaticography képalkotást és a kontrasztanyagos T1W képalkotást. Az axiális IVIM DW képeket a navigátor visszhang-triggerelt (PACE [prospektív felvételi korrekció], Siemens) egyfelvételes echo-sík képalkotó szekvencia segítségével rögzíti a következő paraméterekkel: visszhangidő, 60 ms; ismétlési idő, 2100 ms; echo-sík képalkotó faktor, 115; vevő sávszélessége, 1594 Hz pixelenként; látómező (FOV), 340 - 256 mm; mátrix mérete, 192 - 115; szám átlag, 4; szelvényvastagság, 7 mm; metszéshézag, 1,4 mm; szakaszok száma, 20; és felvételi idő, körülbelül 7 perc (a páciens légzési ciklusától függően változó). A bipoláris gradiensek helyett monopoláris DW gradienseket használnak, amelyek lehetővé teszik a rövidebb visszhangidővel történő pásztázást a magasabb jel-zaj arány elérése és az érzékenységi műtermékek csökkentése érdekében. Az örvényáram okozta torzítások korrigálására képalapú, dinamikus torzításkorrekciós algoritmust fognak használni. DW gradiensek (pl. kilenc b értéket (0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 és 900 s/mm2) alkalmazunk három, merőleges irányban, és ezt követően átlagoljuk. K-tér alapú, párhuzamos képalkotási technikát (általánosított auto-kalibráló, részlegesen párhuzamos felvételezés, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) 2-es gyorsulási tényezővel fognak alkalmazni. A zsírelnyomást kémiai eltolás-szelektív zsírelnyomással érik el technika.

   A másodlagos eredménymérés a kiindulási értékről 1 évre, 2 évre és 3 évre a pro-brain natriuretic peptid (NT-pro BNP) szintjében, a New York Heart Association funkcionális osztályozásában, a 6 perces sétatesztben és a kardiopulmonális funkciótesztben.

   - Kardiopulmonális funkcióvizsgálat módszerei: Eszközök A kardiopulmonális terhelésvizsgálatot ciklusergométeren (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Németország) végeztük klimatizált laboratóriumban 22-26 oC-os légnyomáson. 756-772 Hgmm, a relatív páratartalom pedig 54-68%. A vizsgálat során a vérnyomást (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., Észak-Karolina, USA) és a folyamatos 12 elvezetéses elektrokardiogramot monitoroztuk. A kilélegzett levegőt lélegzetről lélegzetre elemeztük automatikus gázanalizátor segítségével (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Lipcse, Németország).

   Exercise Protocol Az edzéstesztet legalább 2 órával a reggeli után végezték el. A program az ergométeren pihent 2 perces adatgyűjtéssel kezdődött, majd 3 perces bemelegítő kerékpározással indult 10 watttal, majd percenként 10 wattal növelt terhelés mellett. A betegek addig gyakorolnak, ameddig csak tudnak, és elviselhetetlen nehézlégzés, fáradtság vagy felügyelt orvos biztonsági aggályai miatt leállítják őket. Végül a felépülést több mint 3 percig figyelték tehermentes kerékpározással.

   Mérési paraméterek Az edzés kardiopulmonális paraméterei, beleértve a pulzusszámot, a 12 elvezetéses elektrokardiogramot, a vérnyomást, a munkaterhelést (WR), a percnyi lélegeztetést (VE), az oxigénfogyasztást (VO2), a szén-dioxid-termelést (VCO2), az oxigén (O2) pulzust, a lélegeztetési egyenértéket oxigénre (VE/VO2) és szellőztetési egyenértékre szén-dioxidra (VE/VCO2) kerültek feldolgozásra. A lélegeztetési küszöböt (VT) a következőképpen határozták meg: (1) a VE/VO2 növekedni kezdett a VE/VCO2 megfelelő növekedése nélkül; (2) a légzés végi O2-nyomás (PO2) növekedni kezdett anélkül, hogy a légzés végi CO2-nyomás (PCO2) csökkent volna; és (3) a VE eltért a VO2 linearitásától.

5. Statisztikai analízis:

A kiindulási és demográfiai jellemzőket a folytonos változók esetén az átlagok + SD-k, a kategorikus változók esetében pedig a százalékok használatával összegzik. Az elsődleges és másodlagos kimenetelek kiindulási értékhez viszonyított változásait az ANCOVA elemzi, beleértve a kezelési csoport feltételeit és az elemzett paraméter kiindulási változóját. A kezelt és a kontrollcsoportok közötti különbséget megbecsüljük és bemutatjuk, annak kétoldali 95%-os konfidencia intervallumával és kétoldali P értékével együtt.