Силденафил при фиброзе печени у подростков и взрослых после операции Фонтена

Дизайн и методы исследования Пациенты и методы

1. Группа исследования:

   Подростки и взрослые пациенты (возраст ≥ 12 лет) с анатомическим и/или функциональным одножелудочковым сердцем получают процедуру Фонтена и наблюдаются в нашем институте и будут включены в протокол нашего исследования. Ожидаемый размер выборки составляет 90 кандидатов с соотношением распределения 1:1, рандомизированных на две группы.

2. Критерии включения:

   1. Пациентам в возрасте ≥ 12 лет с анатомическим и/или функциональным одножелудочковым сердцем проводится процедура Фонтена, проводимая в нашем институте (в том числе пациенты с сердечной недостаточностью или беременные).
   2. Пациенты, не принимающие органические нитраты и не имеющие аллергии на силденафил.

3. Критерий исключения:

   1. Пациенты не могут безопасно пройти МРТ-обследование, в том числе пациенты с тяжелой почечной дисфункцией или после имплантации кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора.
   2. Пациенты с известным заболеванием печени (таким как вирусный гепатит, алкогольная болезнь печени и т. д.), кроме FALD.
   3. Пациенты принимают силденафил или другие легочные сосудорасширяющие препараты для снижения легочного сопротивления или принимают какие-либо из этих препаратов в течение последних 3 месяцев.

4. Методы:

   Это трехлетнее проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование. После получения информированного согласия подходящие пациенты будут случайным образом разделены на две группы: контрольная группа не будет получать какой-либо специфической терапии для снижения легочного сосудистого сопротивления, группа лечения будет принимать перорально силденафил в дозе 20 мг три раза в день. Будут рассмотрены медицинские записи, включая истории предшествующих кардиологических вмешательств, гемодинамические данные после катетеризации сердца и клиническая работа сердца. Пациенты, прекратившие терапию по какой-либо причине, будут исключены из исследования. У всех пациентов будет проведен забор периферической крови для функционального теста печени, уровня циркулирующих биомаркеров, акустической радиационной импульсной эластографии и диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии.

   Критерии оценки:

   Первичным результатом анализа крови является изменение оценки фиброза печени по сравнению с исходным уровнем через 1 год, 1,5 года, 2 года, 2,5 года и 3 года.

   Измерения включают в себя:

   - Функциональные тесты печени: в том числе аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ), билирубин, маркеры вирусных гепатитов для гепатитов В и С, гамма-глутамилтрансфераза (гамма-ГТ), количество тромбоцитов, холестерин, гиалуроновая кислота и альбумин.

   - Иммуноферментный анализ: уровни сывороточного альфа-макроглобулина, гаптоглобина, гиалуроновой кислоты, N-концевого пептида проколлагена III типа и ингибитора металлопептидазы 1 TIMP будут измеряться с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) в соответствии с инструкциями производителя (eBioscience, Inc. , Калифорния, США).

   - Индекс отношения АСТ к тромбоцитам (APRI): [{АСТ (МЕ/л)/ верхний предел АСТ (МЕ/л)} × 100]/ количество тромбоцитов (109/л)

   - Индекс Форна: 7,811 - 3,131 лн (количество тромбоцитов (109/л)) + 0,781 лн (гамма-ГТ (МЕ/л)) + 3,467 лн (возраст (лет)) - 0,014 (холестерин (мг/дл))

   - оценка MELD-XI: 5,11 x ln (общий билирубин сыворотки, мг/дл) + 11,76 x ln (креатинин сыворотки, мг/дл) + 9,44; Значения креатинина сыворотки и общего билирубина < 1,0 мг/дл округляются до 1

   • Транзиентная эластография (ТЭ) ТЭ будет выполняться с использованием FibroScan (Echosens, Франция). Эта машина оснащена датчиком, включающим ультразвуковой преобразователь, установленный на оси вибратора. Вибрация, передаваемая от вибратора к ткани, вызывает упругую сдвиговую волну, которая распространяется по ткани. За этими распространениями следуют ультразвуковые импульсы-эхо, и измеряется их скорость, которая напрямую связана с жесткостью ткани. Результаты выражены в килопаскалях. Обследование будет проводиться на правой доле печени через межреберье пациента. После того, как область измерения была обнаружена, исследователь нажимал кнопку зонда, чтобы начать сбор данных. Глубина измерения составляла от 25 до 65 мм. Как было предложено производителем, каждому пациенту было выполнено десять успешных снимков. Надежными считались только результаты ТЭ, полученные с 10 достоверными измерениями, с вероятностью успеха не менее 60% и межквартильным диапазоном ≤30%. Сбой FibroScan определяется, когда получено менее 10 достоверных измерений.
   • Визуализация внутривоксельного некогерентного движения (IVIM):

   МРТ будет выполняться на системе МРТ мощностью 1,5 Тл (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Эрланген, Германия) со специальной шестиканальной катушкой для туловища. Максимальные характеристики градиента составляли 45 мТл/м для амплитуды и 200 мТл/м/с для скорости нарастания. IVIM-визуализация будет выполняться в дополнение к обычному протоколу МРТ брюшной полости, который включает неконтрастное Т1-взвешенное (Т1W) и Т2-взвешенное (Т2W) изображение, изображение МР-холангиопанкреатографии T2W и изображение T1W с контрастным усилением. Аксиальные изображения IVIM DW будут получены с использованием однократной последовательности эхо-планарных изображений с запуском эхо-сигнала навигатора (PACE [проспективная коррекция сбора данных], Siemens) со следующими параметрами: время эхо-сигнала 60 мс; время повторения 2100 мс; коэффициент эхо-планарной визуализации 115; полоса пропускания приемника, 1594 Гц на пиксель; поле зрения (FOV), 340 - 256 мм; размер матрицы, 192 - 115; число среднее, 4; толщина сечения 7 мм; межсекционный зазор 1,4 мм; количество секций 20; и время получения, приблизительно 7 минут (переменное в зависимости от дыхательного цикла пациента). Вместо биполярных градиентов будут использоваться монополярные градиенты DW, которые позволяют сканировать с более коротким временем эха, чтобы достичь более высокого отношения сигнал/шум и уменьшить артефакты чувствительности. Для коррекции искажений, вызванных вихревыми токами, будет использоваться основанный на изображении алгоритм коррекции динамических искажений. Градиенты DW (т.е. девять значений b (0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 и 900 с/мм2) будут применяться в трех ортогональных направлениях и впоследствии усредняться. Метод параллельной визуализации на основе k-пространства (обобщенная автоматическая калибровка частично параллельного сбора данных, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) будет использоваться с коэффициентом ускорения 2. Подавление жира будет достигаться с помощью селективного химического сдвига подавления жира. техника.

   Вторичным измерением результата является изменение уровня промозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP) по сравнению с исходным уровнем через 1 год, 2 года и 3 года, функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, тест 6-минутной ходьбы и тест сердечно-легочной функции.

   - Методы исследования сердечно-легочной функции: Аппаратура Сердечно-легочная проба с физической нагрузкой проводилась на велоэргометре (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Германия) в кондиционируемой лаборатории при температуре от 22 до 26 oC, барометрическом давлении от 756 до 772 мм рт.ст., относительная влажность от 54 до 68%. Во время теста контролировали артериальное давление (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., Северная Каролина, США) и непрерывную электрокардиограмму в 12 отведениях. Выдыхаемый воздух анализировали по дыханию с помощью автоматического газоанализатора (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Лейпциг, Германия).

   Протокол физической нагрузки Тест с физической нагрузкой проводили не менее чем через 2 часа после завтрака. Программа начиналась с 2-минутного сбора данных в состоянии покоя на эргометре, затем следовали 3-минутные циклы разогрева с 10-ваттной нагрузкой, затем с увеличением нагрузки на 10 ватт в минуту. Пациенты будут тренироваться так долго, как смогут, и их остановят из-за невыносимой одышки, усталости или по соображениям безопасности под наблюдением врача. Наконец, восстановление контролировалось в течение более 3 минут при езде на велосипеде без нагрузки.

   Параметры измерения Сердечно-легочные параметры при физической нагрузке, включая частоту сердечных сокращений, электрокардиограмму в 12 отведениях, артериальное давление, рабочую нагрузку (WR), минутную вентиляцию легких (VE), потребление кислорода (VO2), выработку углекислого газа (VCO2), пульс кислорода (O2), дыхательный эквивалент для кислорода (VE/VO2) и вентиляционный эквивалент для углекислого газа (VE/VCO2). Вентиляционный порог (VT) определяли как (1) начал увеличиваться VE/VO2 без соответствующего увеличения VE/VCO2; 2) конечное дыхательное давление О2 (РО2) начало увеличиваться без снижения конечного дыхательного давления СО2 (РСО2); и (3) VE отклонился от линейности для VO2.

5. Статистический анализ:

Исходные и демографические характеристики будут обобщены с использованием средних значений + стандартных отклонений для непрерывных переменных и процентов для категориальных переменных. Изменения первичных и вторичных результатов по сравнению с исходным уровнем будут проанализированы ANCOVA, включая термины для группы лечения и базовую переменную для анализируемого параметра. Различие между экспериментальной и контрольной группами оценивается и представляется вместе с его двусторонним 95% доверительным интервалом и двусторонним значением P.