西地那非治疗 Fontan 手术后青少年和成人肝纤维化

研究设计和方法 患者和方法

1. 研究队列：

   具有解剖学和/或功能性单心室心脏的青少年和成年患者（年龄≥12 岁）接受 Fontan 手术并在我们研究所接受随访，将包含在我们的研究方案中。 预期样本量为 90 名候选人，以 1:1 的比例随机分配到两组。

2. 纳入标准：

   1. 患有解剖学和/或功能性单心室心脏的年龄≥12 岁的患者在我们研究所接受 Fontan 手术（包括心力衰竭或怀孕的患者）。
   2. 未服用有机硝酸盐且对西地那非不过敏的患者。

3. 排除标准：

   1. 不能安全接受MRI检查的患者，包括严重肾功能不全的患者，或起搏器或植入式心律转复除颤器植入后的患者。
   2. 患有除FALD以外的已知肝病（如病毒性肝炎、酒精性肝病等）的患者。
   3. 患者正在接受西地那非或任何肺血管扩张剂治疗以降低肺阻力，或最近 3 个月内一直在使用这些药物中的任何一种。

4. 方法：

   这是一项为期三年的前瞻性、开放标签、随机对照研究。 知情同意后，符合条件的患者随机分为两组：对照组不接受任何降低肺血管阻力的特异性治疗，治疗组口服西地那非20mg，每日3次。 将审查医疗记录，包括既往心脏介入史、心导管插入术的血流动力学数据和临床心脏性能。 因任何原因中断治疗的患者将退出试验。 所有患者都将接受外周血采样以进行肝功能测试、循环生物标志物水平、声辐射力脉冲弹性成像和弥散加权磁共振成像。

   结果措施：

   血液检查的主要结果测量是肝纤维化评估从基线到1年、1.5年、2年、2.5年和3年的变化。

   测量包括：

   - 肝功能检查：包括天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）、胆红素、乙型和丙型肝炎病毒性肝炎标志物、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、血小板计数、胆固醇、透明质酸和白蛋白。

   - 酶联免疫吸附测定：根据制造商的说明（eBioscience, Inc. ，加利福尼亚州，美国）。

   - AST 与血小板比率指数 (APRI)：[{AST (IU/l)/ AST 上限 (IU/l)}× 100]/ 血小板计数 (109/l)

   - Forn 指数：7.811 - 3.131 ln（血小板计数 (109/L)）+ 0.781 ln（γ-GT (IU/L)）+ 3.467 ln（年龄（y）） - 0.014（胆固醇（mg/dL））

   - MELD-XI 评分：5.11 x ln（总血清胆红素 mg/dL）+ 11.76 x ln（血清肌酐 mg/dL）+ 9.44；血清肌酐和总胆红素值 < 1.0 mg/dL 舍入为 1

   • 瞬时弹性成像 (TE) TE 将使用 FibroScan（Echosens，法国）进行。 该机器配备了一个探头，该探头包括一个安装在振动器轴上的超声波换能器。 从振动器向组织传输的振动引起通过组织传播的弹性剪切波。 这些传播之后是脉冲回波超声采集，并测量与组织硬度直接相关的速度。 结果以千帕表示。 检查将通过患者的肋间隙在肝右叶进行。 定位到测量区域后，检查者按下探头按钮开始采集。 测量深度在 25 到 65 毫米之间。 正如制造商所建议的那样，对每位患者进行了十次成功的采集。 只有通过 10 次有效测量获得的 TE 结果，成功率至少为 60%，四分位间距≤30%，才被认为是可靠的。 当获得少于 10 个有效测量值时，FibroScan 失败被定义为。
   • 体素内非相干运动 (IVIM) 成像：

   MRI 将在带有专用六通道躯干阵列线圈的 1.5T MRI 系统（Magnetom Avanto；西门子医疗解决方案，德国埃尔兰根）上进行。 最大梯度规格为振幅 45 mT/m 和转换速率 200 mT/m/s。 除了常规腹部 MRI 方案外，还将进行 IVIM 成像，包括非增强 T1 加权 (T1W) 和 T2 加权 (T2W) 成像、T2W MR 胰胆管造影成像和对比增强 T1W 成像。 将使用导航器回波触发（PACE [前瞻性采集校正]，西门子）单次回波平面成像序列获取轴向 IVIM DW 图像，参数如下：回波时间，60 毫秒；重复时间，2100 毫秒；平面回波成像系数，115；接收器带宽，每像素 1594 Hz；视野 (FOV)，340 - 256 毫米；矩阵大小，192 - 115；平均数，4；截面厚度，7 毫米；相交间隙，1.4 毫米；节数，20；和采集时间，大约 7 分钟（取决于患者的呼吸周期）。 将使用单极 DW 梯度代替双极梯度，允许以更短的回波时间进行扫描，以实现更高的信噪比并减少磁化率伪影。 基于图像的动态失真校正算法将用于校正涡流引起的失真。 DW 梯度（即 九个 b 值（0、30、60、100、150、200、400、600 和 900 s/mm2）将应用于三个正交方向，然后取平均值。 将使用基于 k 空间的并行成像技术（广义自动校准部分并行采集，GRAPPA，Siemens Medical Solutions），加速因子为 2。将使用化学位移选择性脂肪抑制实现脂肪抑制技术。

   次要结果测量是前脑利钠肽（NT-pro BNP）水平、纽约心脏协会功能分类、6 分钟步行试验和心肺功能试验从基线到 1 年、2 年和 3 年的变化。

   - 心肺功能测试方法： 设备 心肺运动测试是在温度为 22 至 26 oC、大气压为 22 至 26 oC、气压为756 至 772 mmHg，相对湿度为 54 至 68%。 在测试期间监测血压（TANGO，SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA）和连续 12 导联心电图。 使用自动气体分析仪（Metamax 3B，CORTEX Biophysik GmbH，莱比锡，德国）逐次分析呼出的空气。

   运动方案 早餐后至少 2 小时进行运动测试。 该计划首先在测力计上静置 2 分钟以收集数据，然后以 10 瓦进行 3 分钟的热身循环，然后以每分钟 10 瓦的速度增加负载。 患者会尽可能长时间地锻炼，并且会因无法忍受的呼吸困难、疲劳或监督医生的安全问题而停止锻炼。 最后，监测空载循环 3 分钟以上的恢复情况。

   测量参数 运动心肺参数，包括心率、12 导联心电图、血压、工作负荷 (WR)、分钟通气量 (VE)、耗氧量 (VO2)、二氧化碳产生量 (VCO2)、氧 (O2) 脉搏、通气当量处理了氧气 (VE/VO2) 和二氧化碳 (VE/VCO2) 的通气当量。 通气阈值 (VT) 定义为 (1) VE/VO2 开始增加而 VE/VCO2 没有相应增加； (2)潮气末O2压力(PO2)开始升高而潮气末CO2压力(PCO2)没有下降； (3) VE 偏离了 VO2 的线性。

5. 统计分析：

基线和人口统计特征将通过对连续变量使用均值 + SD，对分类变量使用百分比来总结。 ANCOVA 将分析主要和次要结果相对于基线的变化，包括治疗组的术语和所分析参数的基线变量。 估计并呈现治疗组和对照组之间的差异，以及其 2 侧 95% 置信区间和 2 尾 P 值。