Sildenafil para Fibrose Hepática em Adolescentes e Adultos Após Operação de Fontan

Projeto de Pesquisa e Métodos Pacientes e Métodos

1. Coorte de estudo:

   Os pacientes adolescentes e adultos (idade ≥ 12 anos) com coração univentricular anatômico e/ou funcional recebem procedimento de Fontan e são acompanhados em nosso instituto serão incluídos em nosso protocolo de estudo. O tamanho amostral esperado é de 90 candidatos, com proporção de distribuição 1:1 randomizada em dois grupos.

2. Critério de inclusão:

   1. Pacientes com idade ≥ 12 anos com coração univentricular anatômico e/ou funcional recebem procedimento de Fontan seguido em nosso instituto (incluindo os pacientes com insuficiência cardíaca ou gravidez).
   2. Pacientes sem uso de nitratos orgânicos e não alérgicos ao Sildenafil.

3. Critério de exclusão:

   1. Os pacientes não podem receber exames de ressonância magnética com segurança, incluindo pacientes com disfunção renal grave ou após implante de marca-passo ou desfibrilador cardioversor implantável.
   2. Pacientes com doença hepática conhecida (como hepatite viral, doença hepática alcoólica, etc.) que não seja FALD.
   3. Os pacientes estão sob sildenafil ou qualquer terapia vasodilatadora pulmonar para diminuir a resistência pulmonar, ou têm usado qualquer um desses medicamentos nos últimos 3 meses.

4. Métodos:

   Este é um estudo prospectivo, aberto e controlado randomizado de três anos. Após consentimento informado, os pacientes elegíveis serão divididos aleatoriamente em dois grupos: o grupo controle não receberá nenhuma terapia específica para diminuir a resistência vascular pulmonar, o grupo tratamento administrará sildenafil oral 20 mg três vezes ao dia. Os registros médicos, incluindo histórias de intervenções cardíacas anteriores, dados hemodinâmicos de cateterismo cardíaco e desempenho clínico cardíaco serão revisados. Os pacientes que interromperam a terapia por qualquer motivo serão retirados do estudo. Todos os pacientes serão submetidos a coleta de sangue periférico para teste de função hepática, nível de biomarcadores circulantes, elastografia de impulso de força de radiação acústica e ressonância magnética ponderada em difusão.

   Medidas de resultado:

   A medição do resultado primário do exame de sangue são as mudanças desde a linha de base até 1 ano, 1,5 anos, 2 anos, 2,5 anos e 3 anos na avaliação da fibrose hepática.

   As medidas incluem:

   - Testes de função hepática: incluindo aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT), bilirrubina, marcadores de hepatite viral para hepatite B e C, gama-glutamil transferase (gama-GT), contagem de plaquetas, colesterol, ácido hialurônico e albumina.

   - Ensaio imunossorvente ligado a enzima: os níveis séricos de alfa-macroglobulina, haptoglobina, ácido hialurônico, peptídeo procolágeno tipo III N-terminal e inibidor de metalopeptidase TIMP 1 serão medidos com ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) de acordo com as instruções do fabricante (eBioscience, Inc , CA, EUA).

   - Índice de relação AST para plaquetas (APRI): [{AST (UI/l)/ limite superior de AST (UI/l)}× 100]/ contagem de plaquetas (109/l)

   - Índice de Forn: 7,811 - 3,131 ln (contagem de plaquetas (109/L)) + 0,781 ln (gama-GT (IU/L)) + 3,467 ln (idade (ano)) - 0,014 (colesterol (mg/dL))

   - Escore MELD-XI: 5,11 x ln (bilirrubina sérica total mg/dL) + 11,76 x ln (creatinina sérica mg/dL) + 9,44; valores de creatinina sérica e bilirrubina total < 1,0 mg/dL são arredondados para 1

   • Elastografia transiente (TE) TE será realizada usando FibroScan (Echosens, França). Esta máquina está equipada com uma sonda que inclui um transdutor ultrassônico montado no eixo de um vibrador. Uma vibração transmitida do vibrador para o tecido induz uma onda de cisalhamento elástica que se propaga através do tecido. Essas propagações são seguidas por aquisições de ultrassom pulso-eco e sua velocidade é medida, o que está diretamente relacionado à rigidez do tecido. Os resultados são expressos em quilopascal. O exame será realizado no lobo direito do fígado através do espaço intercostal do paciente. Localizada a área de mensuração, o examinador pressionava o botão da sonda para iniciar a aquisição. A profundidade de medição foi entre 25 e 65 mm. Conforme sugerido pelo fabricante, dez aquisições bem-sucedidas foram realizadas em cada paciente. Apenas os resultados de TE obtidos com 10 medições válidas, com uma taxa de sucesso de pelo menos 60% e um intervalo interquartil ≤30% foram considerados confiáveis. A falha do FibroScan é definida quando menos de 10 medições válidas são obtidas.
   • Imagem de movimento incoerente intra-voxel (IVIM):

   A ressonância magnética será realizada em um sistema de ressonância magnética de 1,5 T (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Alemanha) com uma bobina dedicada de seis canais e arranjo de torso. As especificações de gradiente máximo foram 45 mT/m para amplitude e 200 mT/m/s para a taxa de variação. A imagem IVIM será realizada além do protocolo de rotina de ressonância magnética do abdome, que incluiu imagens ponderadas em T1 (T1W) e ponderadas em T2 (T2W) sem contraste, imagens de colangiopancreaticografia por RM T2W e imagens T1W com contraste. As imagens axiais IVIM DW serão adquiridas usando uma sequência de imagem ecoplanar de disparo único acionada por navegador (PACE [correção de aquisição prospectiva], Siemens) com os seguintes parâmetros: tempo de eco, 60 ms; tempo de repetição, 2100 ms; fator de imagem ecoplanar, 115; largura de banda do receptor, 1594 Hz por pixel; campo de visão (FOV), 340 - 256 mm; tamanho da matriz, 192 - 115; número de média, 4; espessura da seção, 7 mm; lacuna de interseção, 1,4 mm; número de seções, 20; e tempo de aquisição, aproximadamente 7 min (variável dependendo do ciclo respiratório do paciente). Em vez de gradientes bipolares, gradientes DW monopolares, que permitem a varredura com um tempo de eco mais curto, serão usados ​​para obter uma relação sinal-ruído mais alta e diminuir os artefatos de suscetibilidade. Um algoritmo de correção de distorção dinâmica baseado em imagem será usado para corrigir as distorções induzidas por correntes parasitas. Gradientes DW (ou seja, nove valores de b de 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 e 900 s/mm2) serão aplicados em três direções ortogonais e serão subsequentemente calculadas as médias. Uma técnica de imagem paralela baseada no espaço k (aquisição parcialmente paralela de calibração automática generalizada, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) será usada com um fator de aceleração de 2. A supressão de gordura será alcançada usando uma supressão de gordura seletiva por deslocamento químico técnica.

   A medida do desfecho secundário são as alterações desde o início até 1 ano, 2 anos e 3 anos nos níveis de pró-peptídeo natriurético cerebral (NT-pro BNP), classificação funcional da New York Heart Association, teste de caminhada de 6 minutos e teste de função cardiopulmonar.

   - Métodos de teste de função cardiopulmonar: Equipamentos O teste de exercício cardiopulmonar foi realizado em cicloergômetro (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Alemanha) em laboratório climatizado com temperatura de 22 a 26 oC, pressão barométrica de 756 a 772 mmHg e umidade relativa de 54 a 68%. A pressão arterial (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., Carolina do Norte, EUA) e o eletrocardiograma contínuo de 12 derivações foram monitorados durante o teste. O ar expirado foi analisado respiração a respiração usando um analisador automático de gases (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Alemanha).

   Protocolo de Exercício O teste de exercício foi realizado pelo menos 2 horas após o café da manhã. O programa iniciou com 2 minutos de coleta de dados em repouso no ergômetro, seguido de 3 minutos de aquecimento pedalando com 10 watts, em seguida com aumento de carga de 10 watts por minuto. Os pacientes se exercitariam o máximo que pudessem e seriam interrompidos com base em dispnéia intolerável, fadiga ou pela supervisão de preocupações de segurança do médico. Por fim, a recuperação foi monitorada por mais de 3 minutos com ciclagem sem carga.

   Parâmetros de medição Parâmetros cardiopulmonares do exercício, incluindo frequência cardíaca, eletrocardiograma de 12 derivações, pressão arterial, carga de trabalho (WR), ventilação por minuto (VE), consumo de oxigênio (VO2), produção de dióxido de carbono (VCO2), pulso de oxigênio (O2), equivalente ventilatório para oxigênio (VE/VO2) e equivalente ventilatório para dióxido de carbono (VE/VCO2). O limiar ventilatório (LV) foi definido como (1) o VE/VO2 começou a aumentar sem um aumento correspondente no VE/VCO2; (2) a pressão de O2 expirado final (PO2) começou a aumentar sem uma diminuição na pressão de CO2 expirado final (PCO2); e (3) o VE saiu da linearidade para o VO2.

5. Análise estatística:

As características basais e demográficas serão resumidas pelo uso de médias + DPs para variáveis ​​contínuas e porcentagens para variáveis ​​categóricas. As alterações dos resultados primários e secundários a partir da linha de base serão analisadas por ANCOVA, incluindo termos para o grupo de tratamento e a variável de linha de base para o parâmetro que está sendo analisado. A diferença entre os grupos de tratamento e controle é estimada e apresentada, juntamente com seu intervalo de confiança de 95% de 2 lados e valor de P de 2 pontas.