Sildenafil para la fibrosis hepática en adolescentes y adultos después de la operación de Fontan

Investigación Diseño y Métodos Pacientes y Métodos

1. Cohorte de estudio:

   Los pacientes adolescentes y adultos (edad ≥ 12 años) con corazón univentricular anatómico y/o funcional que reciban procedimiento de Fontan y sean seguidos en nuestro instituto serán incluidos en nuestro protocolo de estudio. El tamaño de muestra esperado es de 90 candidatos, con una proporción de distribución 1:1 aleatoria en dos grupos.

2. Criterios de inclusión:

   1. Los pacientes de edad ≥ 12 años con corazón univentricular anatómico y/o funcional reciben el procedimiento de Fontan seguido en nuestro instituto (incluidos los pacientes con insuficiencia cardíaca o embarazo).
   2. Pacientes sin tomar nitratos orgánicos y no alérgicos al Sildenafil.

3. Criterio de exclusión:

   1. Los pacientes no pueden recibir un examen de resonancia magnética de manera segura, incluidos los pacientes con disfunción renal grave, o después de la implantación de un marcapasos o un desfibrilador cardioversor implantable.
   2. Pacientes con enfermedad hepática conocida (como hepatitis viral, enfermedad hepática alcohólica, etc.) distinta de FALD.
   3. Los pacientes están bajo tratamiento con sildenafil o cualquier vasodilatador pulmonar para reducir la resistencia pulmonar, o han estado usando cualquiera de estos medicamentos en los últimos 3 meses.

4. Métodos:

   Este es un estudio prospectivo, abierto, aleatorizado y controlado de tres años. Después del consentimiento informado, los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente a dos grupos: el grupo de control no recibirá ninguna terapia específica para disminuir la resistencia vascular pulmonar, el grupo de tratamiento administrará sildenafilo oral 20 mg tres veces al día. Se revisarán los registros médicos, incluidos los antecedentes de intervenciones cardíacas previas, los datos hemodinámicos del cateterismo cardíaco y el rendimiento cardíaco clínico. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento por cualquier motivo serán retirados del ensayo. Todos los pacientes se someterán a muestras de sangre periférica para pruebas de función hepática, nivel de biomarcadores circulantes, elastografía de impulso de fuerza de radiación acústica e imágenes de resonancia magnética ponderada por difusión.

   Medidas de resultado:

   La medida de resultado primaria del análisis de sangre son los cambios desde el inicio hasta 1 año, 1,5 años, 2 años, 2,5 años y 3 años en la evaluación de la fibrosis hepática.

   Las medidas incluyen:

   - Pruebas de función hepática: incluyendo aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT), bilirrubina, marcadores virales de hepatitis B y C, gamma-glutamil transferasa (gamma-GT), recuento de plaquetas, colesterol, ácido hialurónico y albúmina.

   - Ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas: los niveles séricos de alfa-macroglobulina, haptoglobina, ácido hialurónico, péptido N-terminal de procolágeno tipo III e inhibidor de metalopeptidasa TIMP 1 se medirán con un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante (eBioscience, Inc. , CA, EE. UU.).

   - Índice de proporción de AST a plaquetas (APRI): [{AST (UI/l)/límite superior de AST (UI/l)}× 100]/recuento de plaquetas (109/l)

   - Índice de Forn: 7,811 - 3,131 ln (recuento de plaquetas (109/L)) + 0,781 ln (gamma-GT (UI/L)) + 3,467 ln (edad (años)) - 0,014 (colesterol (mg/dL))

   - Puntuación MELD-XI: 5,11 x ln (bilirrubina sérica total mg/dL) + 11,76 x ln (creatinina sérica mg/dL) + 9,44; los valores de creatinina sérica y bilirrubina total < 1,0 mg/dl se redondean a 1

   • Elastografía transitoria (TE) TE se realizará utilizando FibroScan (Echosens, Francia). Esta máquina está equipada con una sonda que incluye un transductor ultrasónico montado en el eje de un vibrador. Una vibración transmitida desde el vibrador hacia el tejido induce una onda de corte elástica que se propaga a través del tejido. Estas propagaciones son seguidas por adquisiciones de ultrasonido de pulso-eco y se mide su velocidad, que está directamente relacionada con la rigidez del tejido. Los resultados se expresan en kilopascales. El examen se realizará en el lóbulo derecho del hígado a través del espacio intercostal del paciente. Una vez que se localizó el área de medición, el examinador presionó el botón de la sonda para iniciar la adquisición. La profundidad de medición estuvo entre 25 y 65 mm. Como sugirió el fabricante, se realizaron diez adquisiciones exitosas en cada paciente. Solo los resultados de TE obtenidos con 10 mediciones válidas, con una tasa de éxito de al menos el 60% y un rango intercuartílico ≤30% se consideraron confiables. La falla de FibroScan se define cuando se obtienen menos de 10 mediciones válidas.
   • Imágenes de movimiento incoherente intra-voxel (IVIM):

   La resonancia magnética se realizará en un sistema de resonancia magnética de 1,5 T (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Alemania) con una bobina dedicada de matriz de torso de seis canales. Las especificaciones de gradiente máximo fueron 45 mT/m para la amplitud y 200 mT/m/s para la velocidad de respuesta. Las imágenes IVIM se realizarán además del protocolo de resonancia magnética del abdomen de rutina, que incluyó imágenes ponderadas en T1 (T1W) y ponderadas en T2 (T2W) sin contraste, imágenes de colangiopancreatografía por RM T2W e imágenes T1W con contraste. Las imágenes IVIM DW axiales se adquirirán utilizando una secuencia de imágenes ecoplanares de disparo único activada por eco del navegador (PACE [corrección de adquisición prospectiva], Siemens) con los siguientes parámetros: tiempo de eco, 60 ms; tiempo de repetición, 2100 ms; factor de imagen eco-planar, 115; ancho de banda del receptor, 1594 Hz por píxel; campo de visión (FOV), 340 - 256 mm; tamaño de matriz, 192 - 115; número de promedio, 4; espesor de sección, 7 mm; espacio de intersección, 1,4 mm; número de secciones, 20; y tiempo de adquisición, aproximadamente 7 min (variable en función del ciclo respiratorio del paciente). En lugar de gradientes bipolares, se utilizarán gradientes DW monopolares que permiten escanear con un tiempo de eco más corto para lograr una mayor relación señal-ruido y disminuir los artefactos de susceptibilidad. Se utilizará un algoritmo de corrección de distorsión dinámico basado en imágenes para corregir las distorsiones inducidas por corrientes parásitas. Gradientes DW (es decir, se aplicarán nueve valores b de 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 y 900 s/mm2) en tres direcciones ortogonales y se promediarán posteriormente. Se utilizará una técnica de imagen paralela basada en el espacio k (adquisición parcialmente paralela con calibración automática generalizada, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) con un factor de aceleración de 2. La supresión de grasa se logrará mediante un método de supresión de grasa selectivo por desplazamiento químico técnica.

   La medida de resultado secundaria son los cambios desde el inicio hasta 1 año, 2 años y 3 años en los niveles de propéptido natriurético cerebral (NT-pro BNP), la clasificación funcional de la New York Heart Association, la prueba de caminata de 6 minutos y la prueba de función cardiopulmonar.

   - Métodos de prueba de función cardiopulmonar: Equipo La prueba de ejercicio cardiopulmonar se realizó en un cicloergómetro (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Alemania) en un laboratorio con aire acondicionado a una temperatura de 22 a 26 oC, presión barométrica de 756 a 772 mmHg, y una humedad relativa de 54 a 68%. La presión arterial (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., Carolina del Norte, EE. UU.) y el electrocardiograma continuo de 12 derivaciones se monitorearon durante la prueba. El aire espirado se analizó respiración a respiración con un analizador automático de gases (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Alemania).

   Protocolo de ejercicio La prueba de ejercicio se realizó al menos 2 horas después del desayuno. El programa comenzó con 2 minutos de recolección de datos en reposo en el ergómetro, seguido de 3 minutos de calentamiento en bicicleta con 10 watts, luego con carga incrementada en 10 watts por minuto. Los pacientes harían ejercicio todo el tiempo que pudieran y dejarían de hacerlo por disnea intolerable, fatiga o por la supervisión de preocupaciones de seguridad del médico. Finalmente, la recuperación fue monitoreada por más de 3 minutos con ciclismo sin carga.

   Parámetros de medición Parámetros cardiopulmonares del ejercicio, incluidos la frecuencia cardíaca, el electrocardiograma de 12 derivaciones, la presión arterial, la carga de trabajo (WR), la ventilación por minuto (VE), el consumo de oxígeno (VO2), la producción de dióxido de carbono (VCO2), el pulso de oxígeno (O2), el equivalente ventilatorio para oxígeno (VE/VO2) y equivalente ventilatorio para dióxido de carbono (VE/VCO2). El umbral ventilatorio (VT) se definió como (1) el VE/VO2 comenzó a aumentar sin un aumento correspondiente en el VE/VCO2; (2) la presión de O2 corriente final (PO2) comenzó a aumentar sin una disminución en la presión de CO2 corriente final (PCO2); y (3) el VE se apartó de la linealidad para el VO2.

5. Análisis estadístico:

Las características demográficas y de referencia se resumirán mediante el uso de medias + SD para variables continuas y porcentajes para variables categóricas. ANCOVA analizará los cambios de los resultados primarios y secundarios desde el inicio, incluidos los términos para el grupo de tratamiento y la variable de referencia para el parámetro que se analiza. Se estima y presenta la diferencia entre los grupos de tratamiento y control, junto con su intervalo de confianza del 95 % bilateral y el valor P bilateral.