Sildenafil voor leverfibrose bij adolescenten en volwassenen na een Fontan-operatie

Onderzoeksontwerp en methoden Patiënten en methoden

1. Studie cohort:

   De adolescente en volwassen patiënten (leeftijd ≥ 12 jaar) met een anatomisch en/of functioneel univentriculair hart krijgen een Fontan-procedure en worden gevolgd in ons instituut en worden opgenomen in ons studieprotocol. De verwachte steekproefomvang is 90 kandidaten, met een verdeling van 1:1 gerandomiseerd in twee groepen.

2. Inclusiecriteria:

   1. Patiënten van ≥ 12 jaar met een anatomisch en/of functioneel univentriculair hart krijgen de in ons instituut gevolgde Fontan-procedure (inclusief de patiënten met hartfalen of zwangerschap).
   2. Patiënten die geen organische nitraten gebruiken en niet allergisch zijn voor Sildenafil.

3. Uitsluitingscriteria:

   1. De patiënten kunnen geen veilig MRI-onderzoek ondergaan, inclusief patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, of na implantatie van een pacemaker of een implanteerbare cardioverter-defibrillator.
   2. Patiënten met een andere leveraandoening (zoals virale hepatitis, alcoholische leverziekte, enz.) dan FALD.
   3. Patiënten krijgen sildenafil of een andere pulmonale vasodilatatortherapie om de longweerstand te verlagen, of hebben de afgelopen 3 maanden een van deze medicijnen gebruikt.

4. methoden:

   Dit is een driejarige prospectieve, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde studie. Na geïnformeerde toestemming worden in aanmerking komende patiënten willekeurig toegewezen aan twee groepen: de controlegroep krijgt geen specifieke therapie voor het verminderen van de pulmonale vasculaire weerstand, de behandelingsgroep zal driemaal daags oraal sildenafil 20 mg toedienen. De medische dossiers, inclusief geschiedenis van eerdere hartinterventies, hemodynamische gegevens van hartkatheterisatie en klinische cardiale prestaties, zullen worden beoordeeld. Patiënten die om welke reden dan ook de behandeling hebben gestaakt, worden uit het onderzoek teruggetrokken. Alle patiënten ondergaan perifere bloedafname voor leverfunctietest, niveau van circulerende biomarkers, akoestische stralingskrachtimpulselestrografie en diffusiegewogen magnetische resonantiebeeldvorming.

   Uitkomstmaten:

   De primaire uitkomstmaat van bloedonderzoek is de verandering vanaf baseline tot 1 jaar, 1,5 jaar, 2 jaar, 2,5 jaar en 3 jaar bij de beoordeling van leverfibrose.

   De metingen omvatten:

   - Leverfunctietesten: inclusief aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT), bilirubine, virale hepatitis-markers voor hepatitis B en C, gamma-glutamyltransferase (gamma-GT), aantal bloedplaatjes, cholesterol, hyaluronzuur en albumine.

   - Enzym-linked immunosorbent assay: Serum alfa-macroglobuline, haptoglobine, hyaluronzuur, procollageen type III N-terminaal peptide en TIMP metallopeptidaseremmer 1 niveaus zullen worden gemeten met enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) volgens de instructies van de fabrikant (eBioscience, Inc. , CA, VS).

   - AST tot plaatjesratio-index (APRI): [{AST (IE/l)/ ASAT bovengrens (IE/l)}× 100]/ aantal bloedplaatjes (109/l)

   - Forn-index: 7,811 - 3,131 ln (aantal bloedplaatjes (109/l)) + 0,781 ln (gamma-GT (IE/L)) + 3,467 ln (leeftijd (j)) - 0,014 (cholesterol (mg/dl))

   - MELD-XI-score: 5,11 x ln (totaal serumbilirubine mg/dl) + 11,76 x ln (serumcreatinine mg/dl) + 9,44; waarden voor serumcreatinine en totaal bilirubine < 1,0 mg/dL worden afgerond op 1

   • Voorbijgaande elastografie (TE) TE zal worden uitgevoerd met behulp van FibroScan (Echosens, Frankrijk). Deze machine is uitgerust met een sonde inclusief een ultrasone transducer gemonteerd op de as van een vibrator. Een trilling die van de vibrator naar het weefsel wordt overgebracht, veroorzaakt een elastische schuifgolf die zich door het weefsel voortplant. Deze voortplantingen worden gevolgd door puls-echo ultrasone acquisities en hun snelheid wordt gemeten, wat direct verband houdt met weefselstijfheid. Resultaten worden uitgedrukt in kilopascal. Het onderzoek wordt uitgevoerd op de rechter leverkwab door de intercostale ruimte van de patiënt. Nadat het meetgebied was gelokaliseerd, drukte de onderzoeker op de knop van de sonde om de acquisitie te starten. De meetdiepte lag tussen de 25 en 65 mm. Zoals voorgesteld door de fabrikant werden bij elke patiënt tien succesvolle acquisities uitgevoerd. Alleen TE-resultaten verkregen met 10 geldige metingen, met een slagingspercentage van ten minste 60% en een interkwartielbereik ≤30% werden als betrouwbaar beschouwd. FibroScan-falen wordt gedefinieerd wanneer er minder dan 10 geldige metingen zijn verkregen.
   • Intra-voxel incoherente beweging (IVIM) beeldvorming:

   MRI zal worden uitgevoerd op een 1,5T MRI-systeem (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Duitsland) met een speciale zeskanaals torso-array-spoel. De maximale gradiëntspecificaties waren 45 mT/m voor de amplitude en 200 mT/m/s voor de slew rate. De IVIM-beeldvorming zal worden uitgevoerd naast het routinematige abdominale MRI-protocol dat niet-versterkte T1-gewogen (T1W) en T2-gewogen (T2W) beeldvorming, T2W MR-cholangiopancreaticografie-beeldvorming en contrastversterkte T1W-beeldvorming omvatte. Axiale IVIM DW-beelden zullen worden verkregen met behulp van een navigator-echo-getriggerde (PACE [prospectieve acquisitiecorrectie], Siemens) enkelvoudige echo-planaire beeldvormingssequentie met de volgende parameters: echotijd, 60 ms; herhalingstijd, 2100 ms; echo-planaire beeldvormingsfactor, 115; ontvangerbandbreedte, 1594 Hz per pixel; gezichtsveld (FOV), 340 - 256 mm; matrixgrootte, 192 - 115; aantal gemiddelden, 4; sectiedikte, 7 mm; snijopening, 1,4 mm; aantal secties, 20; en acquisitietijd, ongeveer 7 min (variabel afhankelijk van de ademhalingscyclus van een patiënt). In plaats van bipolaire gradiënten zullen monopolaire DW-gradiënten worden gebruikt, die scannen met een kortere echotijd mogelijk maken, om een ​​hogere signaal-ruisverhouding te bereiken en de gevoeligheidsartefacten te verminderen. Er zal een op afbeeldingen gebaseerd algoritme voor dynamische vervormingscorrectie worden gebruikt om door wervelstromen veroorzaakte vervormingen te corrigeren. DW-gradiënten (d.w.z. negen b-waarden van 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 en 900 s/mm2) worden in drie orthogonale richtingen toegepast en vervolgens gemiddeld. Een op k-ruimte gebaseerde, parallelle beeldvormingstechniek (gegeneraliseerde auto-calibrating gedeeltelijk parallelle acquisitie, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) zal worden gebruikt met een versnellingsfactor van 2. Vetonderdrukking zal worden bereikt met behulp van een chemische shift-selectieve vetonderdrukking techniek.

   De secundaire uitkomstmaat is de verandering vanaf baseline tot 1 jaar, 2 jaar en 3 jaar in pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) niveaus, functionele classificatie van de New York Heart Association, 6 minuten looptest en cardiopulmonale functietest.

   - Methoden voor cardiopulmonale functietest: Apparatuur De cardiopulmonale inspanningstest werd uitgevoerd op een fietsergometer (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Duitsland) in een geklimatiseerd laboratorium bij een temperatuur van 22 tot 26 oC, luchtdruk van 756 tot 772 mmHg en een relatieve vochtigheid van 54 tot 68%. De bloeddruk (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, VS) en continu 12-afleidingen elektrocardiogram werden tijdens de test gecontroleerd. De uitgeademde lucht werd adem voor adem geanalyseerd met behulp van een automatische gasanalysator (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Duitsland).

   Inspanningsprotocol De inspanningstest werd minimaal 2 uur na het ontbijt uitgevoerd. Het programma begon met 2 minuten gegevensverzameling in rust op de ergometer, gevolgd door 3 minuten warming-up fietsen met 10 watt, daarna met belasting verhoogd met 10 watt per minuut. Patiënten oefenden zo lang als ze konden, en werden gestopt op basis van ondraaglijke kortademigheid, vermoeidheid of vanwege veiligheidsoverwegingen van de arts. Ten slotte werd het herstel gedurende meer dan 3 minuten gevolgd met onbelast fietsen.

   Meetparameters Inspanning cardiopulmonale parameters, waaronder hartslag, 12-afleidingen elektrocardiogram, bloeddruk, werkbelasting (WR), minuutventilatie (VE), zuurstofverbruik (VO2), kooldioxideproductie (VCO2), zuurstof (O2) pols, ventilatie-equivalent voor zuurstof (VE/VO2) en ventilatie-equivalent voor kooldioxide (VE/VCO2) werden verwerkt. De ventilatiedrempel (VT) werd gedefinieerd als (1) de VE/VO2 begon te stijgen zonder een overeenkomstige toename van de VE/VCO2; (2) de eind-tidal-O2-druk (PO2) begon toe te nemen zonder een afname van de eind-tidal-CO2-druk (PCO2); en (3) de VE week af van lineariteit voor VO2.

5. Statistische analyse:

Baseline- en demografische kenmerken zullen worden samengevat door gebruik te maken van gemiddelden + SD's voor continue variabelen en percentages voor categorische variabelen. Veranderingen in de primaire en secundaire uitkomsten ten opzichte van de uitgangssituatie zullen door ANCOVA worden geanalyseerd, inclusief termen voor de behandelingsgroep en de uitgangsvariabele voor de parameter die wordt geanalyseerd. Het verschil tussen behandelings- en controlegroepen wordt geschat en gepresenteerd, samen met het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval en de tweezijdige P-waarde.