Sildenafil bei Leberfibrose bei Jugendlichen und Erwachsenen nach Fontan-Operation

Forschungsdesign und Methoden Patienten und Methoden

1. Studienkohorte:

   Die jugendlichen und erwachsenen Patienten (Alter ≥ 12 Jahre) mit anatomischem und/oder funktionellem univentrikulärem Herzen, die das Fontan-Verfahren erhalten und an unserem Institut weiterverfolgt werden, werden in unser Studienprotokoll aufgenommen. Die erwartete Stichprobengröße beträgt 90 Kandidaten, wobei das Verhältnis der 1:1-Verteilung randomisiert in zwei Gruppen aufgeteilt wird.

2. Einschlusskriterien:

   1. Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit anatomischem und/oder funktionellem univentrikulärem Herzen erhalten das Fontan-Verfahren, das in unserem Institut durchgeführt wird (einschließlich Patienten mit Herzinsuffizienz oder Schwangerschaft).
   2. Patienten, die keine organischen Nitrate einnehmen und nicht allergisch gegen Sildenafil sind.

3. Ausschlusskriterien:

   1. Die Patienten können nicht sicher einer MRT-Untersuchung unterzogen werden, einschließlich Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder nach der Implantation eines Herzschrittmachers oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillators.
   2. Patienten mit bekannter Lebererkrankung (wie Virushepatitis, alkoholische Lebererkrankung usw.) außer FALD.
   3. Die Patienten stehen unter Sildenafil oder einer anderen pulmonalen Vasodilatatortherapie zur Senkung des pulmonalen Widerstands oder haben eines dieser Medikamente in den letzten 3 Monaten verwendet.

4. Methoden:

   Dies ist eine dreijährige prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte Studie. Nach Einverständniserklärung werden geeignete Patienten nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen zugeteilt: Die Kontrollgruppe erhält keine spezifische Therapie zur Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstands, die Behandlungsgruppe verabreicht orales Sildenafil 20 mg dreimal täglich. Die Krankenakten, einschließlich der Anamnese früherer Herzeingriffe, hämodynamischer Daten aus der Herzkatheterisierung und der klinischen Herzleistung, werden überprüft. Patienten, die die Therapie aus irgendeinem Grund abgebrochen haben, werden von der Studie ausgeschlossen. Bei allen Patienten wird eine periphere Blutentnahme für einen Leberfunktionstest, das Niveau der zirkulierenden Biomarker, eine akustische Strahlungskraft-Impuls-Elastrographie und eine diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie durchgeführt.

   Zielparameter:

   Die primäre Ergebnismessung des Bluttests sind die Veränderungen vom Ausgangswert bis 1 Jahr, 1,5 Jahre, 2 Jahre, 2,5 Jahre und 3 Jahre bei der Beurteilung der Leberfibrose.

   Die Messungen umfassen:

   - Leberfunktionstests: einschließlich Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT), Bilirubin, virale Hepatitis-Marker für Hepatitis B und C, Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT), Thrombozytenzahl, Cholesterin, Hyaluronsäure und Albumin.

   - Enzyme-linked Immunosorbent Assay: Serum-Alfa-Makroglobulin, Haptoglobin, Hyaluronsäure, Prokollagen Typ III N-terminales Peptid und TIMP-Metallopeptidase-Inhibitor 1 werden mit Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen (eBioscience, Inc , CA, USA).

   - AST-zu-Thrombozyten-Verhältnis-Index (APRI): [{AST (I.E./l)/ AST-Obergrenze (I.E./l)}× 100]/ Thrombozytenzahl (109/l)

   - Forn-Index: 7,811 - 3,131 ln (Thrombozytenzahl (109/L)) + 0,781 ln (Gamma-GT (IU/L)) + 3,467 ln (Alter (J)) - 0,014 (Cholesterin (mg/dL))

   - MELD-XI-Score: 5,11 x ln (Gesamtserumbilirubin mg/dl) + 11,76 x ln (Serumkreatinin mg/dl) + 9,44; Serumkreatinin- und Gesamtbilirubinwerte < 1,0 mg/dL werden auf 1 gerundet

   • Transiente Elastographie (TE) TE wird mit FibroScan (Echosens, Frankreich) durchgeführt. Diese Maschine ist mit einer Sonde ausgestattet, die einen Ultraschallwandler enthält, der auf der Achse eines Vibrators montiert ist. Eine vom Vibrator auf das Gewebe übertragene Vibration induziert eine elastische Scherwelle, die sich durch das Gewebe ausbreitet. Diesen Ausbreitungen folgen Impuls-Echo-Ultraschallaufnahmen und ihre Geschwindigkeit wird gemessen, die in direktem Zusammenhang mit der Gewebesteifigkeit steht. Die Ergebnisse werden in Kilopascal ausgedrückt. Die Untersuchung wird am rechten Leberlappen durch den Zwischenrippenraum des Patienten durchgeführt. Nachdem der Messbereich lokalisiert war, drückte der Untersucher die Taste der Sonde, um die Erfassung zu starten. Die Messtiefe lag zwischen 25 und 65 mm. Wie vom Hersteller vorgeschlagen, wurden bei jedem Patienten zehn erfolgreiche Akquisitionen durchgeführt. Nur TE-Ergebnisse, die mit 10 gültigen Messungen erzielt wurden, mit einer Erfolgsrate von mindestens 60 % und einem Quartilabstand von ≤ 30 % wurden als zuverlässig angesehen. FibroScan-Fehler wird definiert, wenn weniger als 10 gültige Messungen erhalten werden.
   • IVIM-Bildgebung (Intra-Voxel Inkohärent Motion):

   Die MRT wird auf einem 1,5-T-MRT-System (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Deutschland) mit einer dedizierten Sechskanal-Torso-Array-Spule durchgeführt. Die maximalen Steigungsspezifikationen waren 45 mT/m für die Amplitude und 200 mT/m/s für die Anstiegsgeschwindigkeit. Die IVIM-Bildgebung wird zusätzlich zum routinemäßigen Abdomen-MRT-Protokoll durchgeführt, das eine nicht verstärkte T1-gewichtete (T1W) und T2-gewichtete (T2W) Bildgebung, eine T2W-MR-Cholangiopankreatikographie-Bildgebung und eine kontrastverstärkte T1W-Bildgebung umfasst. Axiale IVIM-DW-Bilder werden unter Verwendung einer navigatorechogetriggerten (PACE [prospective Acquisition Correction], Siemens) Einzelschuss-Echo-Planar-Bildgebungssequenz mit den folgenden Parametern erfasst: Echozeit, 60 ms; Wiederholungszeit 2100 ms; echoplanarer Abbildungsfaktor 115; Empfängerbandbreite, 1594 Hz pro Pixel; Sichtfeld (FOV), 340 - 256 mm; Matrixgröße, 192–115; Anzahl der Durchschnitt, 4; Schnittdicke 7 mm; Kreuzungsspalt 1,4 mm; Anzahl der Abschnitte, 20; und Erfassungszeit ca. 7 min (variabel je nach Atemzyklus des Patienten). Anstelle von bipolaren Gradienten werden monopolare DW-Gradienten verwendet, die ein Scannen mit kürzerer Echozeit ermöglichen, um ein höheres Signal-Rausch-Verhältnis zu erreichen und die Suszeptibilitätsartefakte zu verringern. Ein bildbasierter, dynamischer Verzerrungskorrekturalgorithmus wird verwendet, um wirbelstrominduzierte Verzerrungen zu korrigieren. DW-Gradienten (d. h. neun b-Werte von 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 und 900 s/mm2) werden in drei orthogonalen Richtungen aufgetragen und anschließend gemittelt. Es wird ein k-Raum-basiertes paralleles Bildgebungsverfahren (generalized auto-calibrating partial parallel Acquisition, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) mit einem Beschleunigungsfaktor von 2 verwendet. Die Fettunterdrückung wird durch eine chemische Verschiebungs-selektive Fettunterdrückung erreicht Technik.

   Die sekundäre Ergebnismessung sind die Veränderungen von der Baseline bis 1 Jahr, 2 Jahre und 3 Jahre bei den Pro-Brain-natriuretischen Peptidspiegeln (NT-Pro-BNP), der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association, dem 6-Minuten-Gehtest und dem kardiopulmonalen Funktionstest.

   - Methoden des Herz-Lungen-Funktionstests: Geräte Der Herz-Lungen-Ergometrietest wurde auf einem Fahrradergometer (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Deutschland) in einem klimatisierten Labor bei einer Temperatur von 22 bis 26 oC und einem barometrischen Druck durchgeführt 756 bis 772 mmHg und eine relative Luftfeuchtigkeit von 54 bis 68 %. Der Blutdruck (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA) und das kontinuierliche 12-Kanal-Elektrokardiogramm wurden während des Tests überwacht. Die ausgeatmete Luft wurde Atemzug für Atemzug mit einem automatischen Gasanalysator (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Deutschland) analysiert.

   Belastungsprotokoll Der Belastungstest wurde mindestens 2 Stunden nach dem Frühstück durchgeführt. Das Programm begann mit 2 Minuten Datenerfassung in Ruhe auf dem Ergometer, gefolgt von 3 Minuten Aufwärmradfahren mit 10 Watt, dann mit um 10 Watt pro Minute gesteigerter Belastung. Die Patienten trainierten so lange sie konnten und wurden aufgrund von unerträglicher Dyspnoe, Müdigkeit oder Sicherheitsbedenken des beaufsichtigenden Arztes gestoppt. Schließlich wurde die Erholung für mehr als 3 Minuten mit unbelastetem Radfahren überwacht.

   Messparameter Kardiopulmonale Belastungsparameter, einschließlich Herzfrequenz, 12-Kanal-Elektrokardiogramm, Blutdruck, Arbeitsbelastung (WR), Atemminutenvolumen (VE), Sauerstoffverbrauch (VO2), Kohlendioxidproduktion (VCO2), Sauerstoff (O2)-Puls, Atemäquivalent für Sauerstoff (VE/VO2) und Atemäquivalent für Kohlendioxid (VE/VCO2) verarbeitet. Die Atemschwelle (VT) wurde definiert als (1) VE/VO2 begann anzusteigen ohne einen entsprechenden Anstieg von VE/VCO2; (2) der endtidale O2-Druck (PO2) begann zu steigen, ohne dass der endtidale CO2-Druck (PCO2) abnahm; und (3) die VE weicht von der Linearität für VO2 ab.

5. Statistische Analyse:

Baseline- und demografische Merkmale werden anhand von Mittelwerten + Standardabweichungen für kontinuierliche Variablen und Prozentsätzen für kategoriale Variablen zusammengefasst. Änderungen der primären und sekundären Ergebnisse gegenüber dem Ausgangswert werden von ANCOVA analysiert, einschließlich der Begriffe für die Behandlungsgruppe und der Ausgangsvariable für den analysierten Parameter. Der Unterschied zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppe wird geschätzt und zusammen mit dem zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervall und dem zweiseitigen P-Wert dargestellt.