Sildenafil for leverfibrose hos ungdom og voksne etter Fontan-operasjon

Forskningsdesign og metoder Pasienter og metoder

1. Studiekohort:

   Ungdomspasienter og voksne pasienter (alder ≥ 12 år) med anatomisk og/eller funksjonelt univentrikulært hjerte får Fontan-prosedyre og følges ved vårt institutt, vil bli inkludert i vår studieprotokoll. Forventet utvalgsstørrelse er 90 kandidater, med forholdet 1:1 fordeling randomisert i to grupper.

2. Inklusjonskriterier:

   1. Pasienter ≥ 12 år med anatomisk og/eller funksjonelt univentrikulært hjerte får Fontan-prosedyre fulgt ved vårt institutt (inkludert pasienter med hjertesvikt eller graviditet).
   2. Pasienter uten å ta organiske nitrater og ikke allergiske mot Sildenafil.

3. Ekskluderingskriterier:

   1. Pasientene kan ikke trygt motta MR-undersøkelse, inkludert pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, eller etter implantasjon av pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator.
   2. Pasienter som har kjent leversykdom (som viral hepatitt, alkoholisk leversykdom, etc.) andre enn FALD.
   3. Pasienter er under sildenafil eller annen pulmonal vasodilatorbehandling for å redusere lungemotstanden, eller har brukt noen av disse medisinene de siste 3 månedene.

4. Metoder:

   Dette er en treårig prospektiv, åpen, randomisert-kontrollert studie. Etter informert samtykke vil kvalifiserte pasienter bli tilfeldig fordelt i to grupper: kontrollgruppen vil ikke motta noen spesifikk terapi for å redusere pulmonal vaskulær motstand, behandlingsgruppen vil administrere oral sildenafil 20 mg tre ganger daglig. Medisinske journaler inkludert historier om tidligere hjerteintervensjoner, hemodynamiske data fra hjertekateterisering og klinisk hjerteytelse vil bli gjennomgått. Pasienter som avbryter behandlingen av en eller annen grunn vil bli trukket fra studien. Alle pasienter vil gjennomgå perifer blodprøve for leverfunksjonstest, nivå av sirkulerende biomarkører, akustisk strålingskraftimpulselastrografi og diffusjonsvektet magnetisk resonansavbildning.

   Utfallsmål:

   Den primære utfallsmålingen av blodprøver er endringene fra baseline til 1 år, 1,5 år, 2 år, 2,5 år og 3 år i leverfibrosevurdering.

   Målingene inkluderer:

   - Leverfunksjonstester: inkludert aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT), bilirubin, virale hepatittmarkører for hepatitt B og C, gamma-glutamyltransferase (gamma-GT), antall blodplater, kolesterol, hyaluronsyre og albumin.

   - Enzym-linked immunosorbent assay: Serum-alfa-makroglobulin, haptoglobin, hyaluronsyre, procollagen type III N-terminal peptide og TIMP metallopeptidase inhibitor 1 nivåer vil bli målt med enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) i henhold til produsentens instruksjoner (eBioscience, Inc. , CA, USA).

   - AST til blodplateforholdsindeks (APRI): [{AST (IE/l)/ AST øvre grense (IE/l)}× 100]/ blodplateantall (109/l)

   - Forns indeks: 7,811 - 3,131 ln (tall blodplater (109/L)) + 0,781 ln (gamma-GT (IU/L)) + 3,467 ln (alder (y)) - 0,014 (kolesterol (mg/dL))

   - MELD-XI-score: 5,11 x ln (totalt serumbilirubin mg/dL) + 11,76 x ln (serumkreatinin mg/dL) + 9,44; serumkreatinin og total bilirubinverdier < 1,0 mg/dL er avrundet til 1

   • Transient elastografi (TE) TE vil bli utført ved bruk av FibroScan (Echosens, Frankrike). Denne maskinen er utstyrt med en sonde inkludert en ultralydsvinger montert på aksen til en vibrator. En vibrasjon som overføres fra vibratoren mot vevet induserer en elastisk skjærbølge som forplanter seg gjennom vevet. Disse forplantningene følges av puls-ekko ultralydopptak og hastigheten deres måles som er direkte relatert til vevsstivhet. Resultatene er uttrykt i kilopascal. Undersøkelsen vil bli utført på høyre leverlapp gjennom interkostalrommet til pasienten. Etter at måleområdet var lokalisert, trykket undersøkeren på knappen på sonden for å starte innsamlingen. Måledybden var mellom 25 og 65 mm. Som foreslått av produsenten ble ti vellykkede anskaffelser utført på hver pasient. Kun TE-resultater oppnådd med 10 gyldige målinger, med en suksessrate på minst 60 % og et interkvartilområde ≤30 % ble ansett som pålitelige. FibroScan-feil defineres når mindre enn 10 gyldige målinger er oppnådd.
   • Intra-voxel incoherent motion (IVIM) avbildning:

   MR vil bli utført på et 1,5T MR-system (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Tyskland) med en dedikert seks-kanals torso-array-spole. De maksimale gradientspesifikasjonene var 45 mT/m for amplitude og 200 mT/m/s for svinghastigheten. IVIM-avbildningen vil bli utført i tillegg til den rutinemessige abdomen-MR-protokollen som inkluderte ikke-forbedret T1-vektet (T1W) og T2-vektet (T2W)-avbildning, T2W MR-kolangiopankreatikografi-avbildning og kontrastforsterket T1W-avbildning. Aksiale IVIM DW-bilder vil bli innhentet ved hjelp av en navigatorekkotrigget (PACE [prospektiv innhentingskorreksjon], Siemens) enkeltskudds ekkoplanar bildesekvens med følgende parametere: ekkotid, 60 ms; repetisjonstid, 2100 ms; ekko-plan avbildningsfaktor, 115; mottakerbåndbredde, 1594 Hz per piksel; synsfelt (FOV), 340 - 256 mm; matrisestørrelse, 192 - 115; antall gjennomsnitt, 4; snitttykkelse, 7 mm; skjæringsgap, 1,4 mm; antall seksjoner, 20; og innhentingstid, ca. 7 minutter (variabel avhengig av pasientens respirasjonssyklus). I stedet for bipolare gradienter, vil monopolare DW-gradienter som tillater skanning med kortere ekkotid bli brukt for å oppnå et høyere signal-til-støyforhold og redusere følsomhetsartefakter. En bildebasert, dynamisk forvrengningskorreksjonsalgoritme vil bli brukt for å korrigere for virvelstrøminduserte forvrengninger. DW-gradienter (dvs. ni b-verdier på 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 og 900 s/mm2) vil bli brukt i tre ortogonale retninger og deretter beregnes gjennomsnittet. En k-rombasert, parallell avbildningsteknikk (generalisert autokalibrerende delvis parallell innhenting, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) vil bli brukt med en akselerasjonsfaktor på 2. Fettundertrykkelse vil oppnås ved bruk av en kjemisk skiftselektiv, fettdempende teknikk.

   Den sekundære utfallsmålingen er endringene fra baseline til 1 år, 2 år og 3 år i pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) nivåer, New York Heart Association funksjonell klassifisering, 6-minutters gangtest og kardiopulmonal funksjonstest.

   - Metoder for kardiopulmonal funksjonstest: Utstyr Kardiopulmonal treningstesten ble utført på et sykkelergometer (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Tyskland) i et luftkondisjonert laboratorium ved en temperatur på 22 til 26 oC, barometertrykk på 756 til 772 mmHg, og en relativ fuktighet på 54 til 68 %. Blodtrykket (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA) og kontinuerlig 12-avlednings elektrokardiogram ble overvåket under testen. Den utåndede luften ble analysert pust-for-pust ved å bruke en automatisk gassanalysator (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Tyskland).

   Exercise Protocol Treningstest ble utført minst 2 timer etter frokost. Programmet begynte med 2 minutters datainnsamling i hvile på ergometeret, etterfulgt av 3 minutters oppvarmingssykling med 10 watt, deretter med økt belastning med 10 watt per minutt. Pasienter ville trene så lenge de kunne, og ville bli stoppet basert på utålelig dyspné, tretthet eller ved tilsyn av legens sikkerhetshensyn. Til slutt ble restitusjonen overvåket i mer enn 3 minutter med ulastet sykling.

   Måleparametere Tren kardiopulmonale parametere, inkludert hjertefrekvens, 12-avlednings elektrokardiogram, blodtrykk, arbeidsbelastning (WR), minuttventilasjon (VE), oksygenforbruk (VO2), karbondioksidproduksjon (VCO2), oksygen (O2) puls, ventilasjonsekvivalent for oksygen (VE/VO2), og ventilatorekvivalent for karbondioksid (VE/VCO2), ble behandlet. Ventilasjonsterskelen (VT) ble definert som (1) VE/VO2 begynte å øke uten en tilsvarende økning i VE/VCO2; (2) slutttidal O2-trykket (PO2) begynte å øke uten en reduksjon i slutttidal CO2-trykk (PCO2); og (3) VE avvek fra linearitet for VO2.

5. Statistisk analyse:

Baseline og demografiske karakteristika vil bli oppsummert ved bruk av middel + SD-er for kontinuerlige variabler og prosenter for kategoriske variabler. Primære og sekundære utfallsendringer fra baseline vil bli analysert av ANCOVA, inkludert vilkår for behandlingsgruppe og baseline-variabelen for parameteren som analyseres. Forskjellen mellom behandlings- og kontrollgruppene estimeres og presenteres, sammen med dets 2-sidige 95 % konfidensintervall og 2-halede P-verdi.