Sildenafiili maksafibroosiin nuorilla ja aikuisilla Fontan-leikkauksen jälkeen

Tutkimussuunnittelu ja menetelmät Potilaat ja menetelmät

1. Tutkimuskohortti:

   Nuoret ja aikuiset potilaat (ikä ≥ 12 vuotta), joilla on anatominen ja/tai toiminnallinen yksikammioinen sydän, saavat Fontan-toimenpiteen ja joita seurataan instituutissamme, sisällytetään tutkimuspöytäkirjaamme. Otoskoko on 90 ehdokasta, ja suhde 1:1 satunnaistetaan kahteen ryhmään.

2. Sisällyttämiskriteerit:

   1. ≥ 12-vuotiaat potilaat, joilla on anatominen ja/tai toiminnallinen yksikammioinen sydän, saavat Fontan-menettelyä instituutissamme (mukaan lukien sydämen vajaatoimintaa sairastavat tai raskaana olevat potilaat).
   2. Potilaat, jotka eivät käytä orgaanisia nitraatteja ja jotka eivät ole allergisia sildenafiilille.

3. Poissulkemiskriteerit:

   1. Potilaat eivät voi saada turvallisesti MRI-tutkimusta, mukaan lukien potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, tai sydämentahdistimen tai implantoitavan kardiovertteridefibrillaattorin implantoinnin jälkeen.
   2. Potilaat, joilla on jokin muu maksasairaus (kuten virushepatiitti, alkoholiperäinen maksasairaus jne.) kuin FALD.
   3. Potilaat saavat sildenafiilia tai mitä tahansa keuhkoverisuonia laajentavaa hoitoa keuhkojen vastustuskyvyn alentamiseksi, tai he ovat käyttäneet jotakin näistä lääkkeistä viimeisten 3 kuukauden aikana.

4. Menetelmät:

   Tämä on kolmivuotinen prospektiivinen, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. Tietoisen suostumuksen jälkeen kelvolliset potilaat jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään: kontrolliryhmä ei saa mitään erityistä hoitoa keuhkojen verisuonten vastuksen vähentämiseksi, hoitoryhmälle annetaan suun kautta 20 mg sildenafiilia kolme kertaa päivässä. Lääketieteelliset tiedot, mukaan lukien aiempien sydäntoimenpiteiden historiat, hemodynaamiset tiedot sydämen katetroinnista ja kliinisestä sydämen toiminnasta, tarkastellaan. Potilaat, jotka keskeyttivät hoidon jostain syystä, poistetaan tutkimuksesta. Kaikilta potilailta otetaan perifeerinen verinäyte maksan toimintakokeeseen, kiertävien biomarkkerien tasoa, akustista säteilyvoimaa koskevaa impulssielastrografiaa ja diffuusiopainotettua magneettikuvausta varten.

   Tulostoimenpiteet:

   Verikokeen ensisijainen tulosmittaus on muutokset lähtötilanteesta 1 vuoteen, 1,5 vuoteen, 2 vuoteen, 2,5 vuoteen ja 3 vuoteen maksafibroosin arvioinnissa.

   Mittaukset sisältävät:

   - Maksan toimintakokeet: mukaan lukien aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT), bilirubiini, virushepatiitti B- ja C-hepatiittimarkkerit, gamma-glutamyylitransferaasi (gamma-GT), verihiutaleiden määrä, kolesteroli, hyaluronihappo ja albumiini.

   - Entsyymi-immunosorbenttimääritys: Seerumin alfa-makroglobuliinin, haptoglobiinin, hyaluronihapon, prokollageenin tyypin III N-terminaalisen peptidin ja TIMP-metallopeptidaasi-inhibiittorin 1 tasot mitataan entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA) valmistajan ohjeiden (eBioscience, Inc.) mukaisesti. , CA, USA).

   - AST/verihiutaleiden suhdeindeksi (APRI): [{AST (IU/l) / AST:n yläraja (IU/l)} × 100] / verihiutaleiden määrä (109/l)

   - Fornin indeksi: 7,811 - 3,131 ln (verihiutaleiden määrä (109/l)) + 0,781 ln (gamma-GT (IU/L)) + 3,467 ln (ikä (y)) - 0,014 (kolesteroli (mg/dl))

   - MELD-XI-pistemäärä: 5,11 x ln (seerumin kokonaisbilirubiini mg/dl) + 11,76 x ln (seerumin kreatiniini mg/dl) + 9,44; seerumin kreatiniini- ja kokonaisbilirubiiniarvot < 1,0 mg/dl pyöristetään yhteen

   • Transientti elastografia (TE) TE suoritetaan FibroScanilla (Echosens, Ranska). Tämä kone on varustettu mittapäällä, jossa on ultraäänianturi asennettuna täryttimen akselille. Täryttimestä kudosta kohti välittyvä värähtely indusoi elastisen leikkausaallon, joka etenee kudoksen läpi. Näitä etenemistä seurataan pulssi-kaikuultraäänihavaintoja ja mitataan niiden nopeus, joka liittyy suoraan kudoksen jäykkyyteen. Tulokset ilmaistaan ​​kilopascaleina. Tutkimus tehdään maksan oikealle lohkolle potilaan kylkiluiden välisen tilan kautta. Kun mittausalue oli paikannettu, tutkija painoi anturin painiketta aloittaakseen hankinnan. Mittaussyvyys oli 25-65 mm. Valmistajan ehdotuksen mukaisesti kullekin potilaalle suoritettiin kymmenen onnistunutta hankintaa. Vain TE-tuloksia, jotka saatiin 10 validilla mittauksella, onnistumisaste vähintään 60 % ja kvartiiliväli ≤30 %, pidettiin luotettavina. FibroScan-virhe määritellään, kun alle 10 kelvollista mittausta saadaan.
   • Voxelin sisäinen epäkoherentin liikkeen (IVIM) kuvantaminen:

   MRI suoritetaan 1,5 T MRI-järjestelmällä (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Saksa), jossa on erityinen kuusikanavainen vartaloryhmäkäämi. Gradientin enimmäismääritykset olivat 45 mT/m amplitudille ja 200 mT/m/s muutosnopeudelle. IVIM-kuvaus suoritetaan rutiininomaisen vatsan MRI-protokollan lisäksi, joka sisälsi tehostamattoman T1-painotetun (T1W) ja T2-painotetun (T2W) kuvantamisen, T2W MR-kolangiopankreatikografian ja kontrastitehostetun T1W-kuvauksen. Aksiaaliset IVIM DW -kuvat hankitaan käyttämällä navigaattorin kaikutriggeröityä (PACE [prospektiivinen kuvauskorjaus], Siemens) yhden otoksen kaikutasokuvaussekvenssiä seuraavilla parametreilla: kaikuaika, 60 ms; toistoaika, 2100 ms; echo-planar imaging factor, 115; vastaanottimen kaistanleveys, 1594 Hz pikseliä kohden; näkökenttä (FOV), 340 - 256 mm; matriisin koko, 192 - 115; keskiarvo, 4; poikkileikkauksen paksuus, 7 mm; leikkausrako, 1,4 mm; osien lukumäärä, 20; ja hankintaaika, noin 7 minuuttia (vaihtelee potilaan hengityssyklin mukaan). Bipolaaristen gradienttien sijaan käytetään monopolaarisia DW-gradientteja, jotka mahdollistavat skannauksen lyhyemmällä kaikuajalla, jotta saavutetaan korkeampi signaali-kohinasuhde ja vähennetään herkkyysartefakteja. Kuvapohjaista, dynaamista vääristymän korjausalgoritmia käytetään korjaamaan pyörrevirran aiheuttamia vääristymiä. DW-gradientit (esim. yhdeksää b-arvoa 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 ja 900 s/mm2) sovelletaan kolmeen, kohtisuoraan suuntaan, ja niistä lasketaan myöhemmin keskiarvo. K-avaruuteen perustuvaa rinnakkaiskuvaustekniikkaa (yleistetty automaattinen kalibrointi, osittain rinnakkaiskuvaus, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) käytetään kiihtyvyyskertoimella 2. Rasvanpoisto saavutetaan käyttämällä kemiallista siirtymäselektiivistä rasvanpoistoa. tekniikka.

   Toissijainen tulosmittaus on muutokset lähtötasosta 1 vuoteen, 2 vuoteen ja 3 vuoteen pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) -tasoissa, New York Heart Associationin toiminnallinen luokittelu, 6 minuutin kävelytesti ja kardiopulmonaalinen toimintatesti.

   - Sydämen toiminnan testausmenetelmät: Laitteet Sydän-keuhkojen rasituskoe suoritettiin kiertoergometrillä (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Saksa) ilmastoiduissa laboratorioissa lämpötilassa 22-26 oC, ilmanpaineessa 756-772 mmHg ja suhteellinen kosteus 54-68 %. Verenpainetta (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA) ja jatkuvaa 12-kytkentäistä elektrokardiogrammia seurattiin testin aikana. Uloshengitysilma analysoitiin hengityksellä käyttäen automaattista kaasuanalysaattoria (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Saksa).

   Harjoitusprotokolla Harjoitustesti suoritettiin vähintään 2 tuntia aamiaisen jälkeen. Ohjelma alkoi 2 minuutin tiedonkeruulla ergometrin päällä lepäämällä, jota seurasi 3 minuuttia lämmittelypyöräilyä 10 watilla, sitten kuormitusta lisäten 10 wattia minuutissa. Potilaat harjoittelivat niin kauan kuin pystyivät, ja heidät keskeytettiin sietämättömän hengenahdistuksen, väsymyksen tai valvovan lääkärin turvallisuushuolien vuoksi. Lopuksi toipumista seurattiin yli 3 minuuttia kuormittamattomalla pyöräilyllä.

   Mittausparametrit Harjoituksen kardiopulmonaaliset parametrit, mukaan lukien syke, 12-kytkentäinen EKG, verenpaine, työkuormitus (WR), minuuttiventilaatio (VE), hapenkulutus (VO2), hiilidioksidin tuotanto (VCO2), happi (O2) pulssi, hengitysekvivalentti hapelle (VE/VO2) ja ventilaatioekvivalentille hiilidioksidille (VE/VCO2) käsiteltiin. Ventilaatiokynnys (VT) määriteltiin seuraavasti: (1) VE/VO2 alkoi nousta ilman vastaavaa VE/VCO2:n nousua; (2) hengityksen loppu-O2-paine (PO2) alkoi nousta ilman, että hengityksen loppu-CO2-paine (PCO2) laski; ja (3) VE poikkesi VO2:n lineaarisuudesta.

5. Tilastollinen analyysi:

Perustason ja demografiset ominaisuudet tehdään yhteenvetona käyttämällä keskiarvoja + SD-arvoja jatkuville muuttujille ja prosenttiosuuksia kategorisille muuttujille. ANCOVA analysoi primaaristen ja toissijaisten tulosten muutokset lähtötasosta, mukaan lukien hoitoryhmän ehdot ja analysoitavan parametrin lähtötilanteen muuttuja. Käsittely- ja kontrolliryhmien välinen ero arvioidaan ja esitetään yhdessä sen 2-puolisen 95 %:n luottamusvälin ja kaksisuuntaisen P-arvon kanssa.