Sildénafil pour la fibrose hépatique chez les adolescents et les adultes après l'opération de Fontan

Conception et méthodes de recherche Patients et méthodes

1. Cohorte d'étude :

   Les patients adolescents et adultes (âge ≥ 12 ans) ayant un cœur univentriculaire anatomique et/ou fonctionnel recevant la procédure de Fontan et suivis dans notre institut seront inclus dans notre protocole d'étude. La taille d'échantillon prévue est de 90 candidats, avec un rapport de distribution de 1:1 randomisé en deux groupes.

2. Critère d'intégration:

   1. Les patients âgés de ≥ 12 ans avec un cœur univentriculaire anatomique et/ou fonctionnel reçoivent la procédure de Fontan suivie dans notre institut (y compris les patients insuffisants cardiaques ou enceintes).
   2. Patients sans prise de nitrates organiques et non allergiques au Sildénafil.

3. Critère d'exclusion:

   1. Les patients ne peuvent pas subir d'examen IRM en toute sécurité, y compris les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ou après l'implantation d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur automatique implantable.
   2. Patients ayant une maladie hépatique connue (telle qu'une hépatite virale, une maladie alcoolique du foie, etc.) autre que FALD.
   3. Les patients sont sous sildénafil ou tout traitement vasodilatateur pulmonaire pour abaisser la résistance pulmonaire, ou ont utilisé l'un de ces médicaments au cours des 3 derniers mois.

4. Méthodes :

   Il s'agit d'une étude prospective, ouverte et randomisée d'une durée de trois ans. Après consentement éclairé, les patients éligibles seront répartis au hasard en deux groupes : le groupe témoin ne recevra aucun traitement spécifique pour diminuer la résistance vasculaire pulmonaire, le groupe de traitement administrera du sildénafil 20 mg par voie orale trois fois par jour. Les dossiers médicaux, y compris les antécédents d'interventions cardiaques antérieures, les données hémodynamiques du cathétérisme cardiaque et les performances cardiaques cliniques seront examinés. Les patients qui ont interrompu le traitement pour une raison quelconque seront retirés de l'essai. Tous les patients subiront un prélèvement de sang périphérique pour un test de la fonction hépatique, le niveau de biomarqueurs circulants, une élastographie à impulsion de force de rayonnement acoustique et une imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion.

   Mesures des résultats :

   La principale mesure de résultat du test sanguin est les changements par rapport au départ à 1 an, 1,5 ans, 2 ans, 2,5 ans et 3 ans dans l'évaluation de la fibrose hépatique.

   Les mesures comprennent :

   - Tests de la fonction hépatique : y compris l'aspartate transaminase (AST) et l'alanine transaminase (ALT), la bilirubine, les marqueurs de l'hépatite virale pour les hépatites B et C, la gamma-glutamyl transférase (gamma-GT), la numération plaquettaire, le cholestérol, l'acide hyaluronique et l'albumine.

   - Dosage immuno-enzymatique : l'alpha-macroglobuline sérique, l'haptoglobine, l'acide hyaluronique, le peptide N-terminal de procollagène de type III et l'inhibiteur de métallopeptidase TIMP 1 seront mesurés avec un dosage immuno-enzymatique (ELISA) conformément aux instructions du fabricant (eBioscience, Inc. , Californie, États-Unis).

   - Indice du rapport AST/plaquettes (APRI) : [{AST (UI/l)/ limite supérieure AST (UI/l)}× 100]/ numération plaquettaire (109/l)

   - Indice de Forn : 7,811 - 3,131 ln (numération plaquettaire (109/L)) + 0,781 ln (gamma-GT (UI/L)) + 3,467 ln (âge (y)) - 0,014 (cholestérol (mg/dL))

   - Score MELD-XI : 5,11 x ln (bilirubine sérique totale mg/dL) + 11,76 x ln (créatinine sérique mg/dL) + 9,44 ; les valeurs de créatinine sérique et de bilirubine totale < 1,0 mg/dL sont arrondies à 1

   • Élastographie transitoire (ET) L'ET sera réalisée à l'aide du FibroScan (Echosens, France). Cette machine est équipée d'une sonde comprenant un transducteur à ultrasons monté sur l'axe d'un vibreur. Une vibration transmise du vibrateur vers le tissu induit une onde de cisaillement élastique qui se propage à travers le tissu. Ces propagations sont suivies par des acquisitions d'ultrasons impulsion-écho et leur vitesse est mesurée qui est directement liée à la raideur des tissus. Les résultats sont exprimés en kilopascals. L'examen sera effectué sur le lobe droit du foie à travers l'espace intercostal du patient. Après avoir localisé la zone de mesure, l'examinateur a appuyé sur le bouton de la sonde pour démarrer l'acquisition. La profondeur de mesure était comprise entre 25 et 65 mm. Comme suggéré par le fabricant, dix acquisitions réussies ont été réalisées sur chaque patient. Seuls les résultats TE obtenus avec 10 mesures valides, avec un taux de réussite d'au moins 60 % et un écart interquartile ≤ 30 % ont été considérés comme fiables. L'échec du FibroScan est défini lorsque moins de 10 mesures valides sont obtenues.
   • Imagerie de mouvement incohérent intra-voxel (IVIM) :

   L'IRM sera réalisée sur un système d'IRM 1,5 T (Magnetom Avanto ; Siemens Medical Solution, Erlangen, Allemagne) avec une bobine dédiée à six canaux pour le torse. Les spécifications de gradient maximales étaient de 45 mT/m pour l'amplitude et de 200 mT/m/s pour la vitesse de balayage. L'imagerie IVIM sera réalisée en plus du protocole d'IRM de routine de l'abdomen qui comprenait une imagerie pondérée en T1 (T1W) et pondérée en T2 (T2W) non améliorée, une imagerie de cholangiopancréaticographie par IRM T2W et une imagerie T1W avec contraste amélioré. Les images axiales IVIM DW seront acquises à l'aide d'une séquence d'imagerie écho-planaire monocoup déclenchée par un navigateur (PACE [prospective acquisition correction], Siemens) avec les paramètres suivants : temps d'écho, 60 ms ; temps de répétition, 2100 ms ; facteur d'imagerie écho-planaire, 115 ; bande passante du récepteur, 1594 Hz par pixel ; champ de vision (FOV), 340 - 256 mm ; taille de matrice, 192 - 115 ; nombre de moyenne, 4 ; épaisseur de coupe, 7 mm ; écart d'intersection, 1,4 mm; nombre de sections, 20 ; et temps d'acquisition, environ 7 min (variable selon le cycle respiratoire du patient). Au lieu de gradients bipolaires, des gradients DW monopolaires qui permettent un balayage avec un temps d'écho plus court, seront utilisés afin d'obtenir un rapport signal sur bruit plus élevé et de diminuer les artefacts de susceptibilité. Un algorithme de correction de distorsion dynamique basé sur l'image sera utilisé pour corriger les distorsions induites par les courants de Foucault. Gradients DW (c'est-à-dire neuf valeurs b de 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 et 900 s/mm2) seront appliquées dans trois directions orthogonales et seront ensuite moyennées. Une technique d'imagerie parallèle basée sur l'espace k (acquisition partiellement parallèle à calibrage automatique généralisé, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) sera utilisée avec un facteur d'accélération de 2. technique.

   La mesure secondaire des critères de jugement est les changements entre le départ et 1 an, 2 ans et 3 ans dans les niveaux de peptide natriurétique pro-cerveau (NT-pro BNP), la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, le test de marche de 6 minutes et le test de la fonction cardiopulmonaire.

   - Méthodes de test de la fonction cardio-pulmonaire : Matériel Le test d'effort cardio-pulmonaire a été réalisé sur un vélo ergomètre (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Allemagne) dans un laboratoire climatisé à une température de 22 à 26 oC, une pression barométrique de 756 à 772 mmHg, et une humidité relative de 54 à 68 %. La pression artérielle (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., Caroline du Nord, États-Unis) et l'électrocardiogramme continu à 12 dérivations ont été surveillés pendant le test. L'air expiré a été analysé respiration par respiration à l'aide d'un analyseur de gaz automatique (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Allemagne).

   Protocole d'exercice Le test d'effort a été effectué au moins 2 heures après le petit-déjeuner. Le programme a commencé par 2 minutes de collecte de données en appui sur l'ergomètre, suivies de 3 minutes de vélo d'échauffement avec 10 watts, puis avec une charge augmentée de 10 watts par minutes. Les patients feraient de l'exercice aussi longtemps qu'ils le pourraient et seraient arrêtés en raison d'une dyspnée intolérable, d'une fatigue ou en raison des préoccupations de sécurité du médecin superviseur. Enfin, la récupération a été surveillée pendant plus de 3 minutes avec un cycle déchargé.

   Paramètres de mesure Paramètres cardio-pulmonaires d'exercice, y compris la fréquence cardiaque, l'électrocardiogramme à 12 dérivations, la pression artérielle, la charge de travail (WR), la ventilation minute (VE), la consommation d'oxygène (VO2), la production de dioxyde de carbone (VCO2), le pouls d'oxygène (O2), l'équivalent ventilatoire pour l'oxygène (VE/VO2) et l'équivalent ventilatoire pour le dioxyde de carbone (VE/VCO2) ont été traités. Le seuil ventilatoire (VT) a été défini comme (1) le VE/VO2 a commencé à augmenter sans augmentation correspondante du VE/VCO2 ; (2) la pression d'O2 en fin d'expiration (PO2) a commencé à augmenter sans diminution de la pression de CO2 en fin d'expiration (PCO2) ; et (3) le VE s'écartait de la linéarité pour VO2.

5. Analyses statistiques:

Les caractéristiques de base et démographiques seront résumées en utilisant les moyennes + SD pour les variables continues et les pourcentages pour les variables catégorielles. Les changements des critères de jugement primaires et secondaires par rapport au départ seront analysés par ANCOVA, y compris les termes pour le groupe de traitement et la variable de départ pour le paramètre analysé. La différence entre les groupes de traitement et de contrôle est estimée et présentée, ainsi que son intervalle de confiance bilatéral à 95 % et sa valeur P bilatérale.