Sildenafil per la fibrosi epatica negli adolescenti e negli adulti dopo l'operazione di Fontan

Disegno e metodi della ricerca Pazienti e metodi

1. Gruppo di studio:

   I pazienti adolescenti e adulti (età ≥ 12 anni) con cuore univentricolare anatomico e/o funzionale ricevono la procedura di Fontan e sono seguiti presso il nostro istituto saranno inclusi nel nostro protocollo di studio. La dimensione del campione prevista è di 90 candidati, con il rapporto di distribuzione 1:1 randomizzato in due gruppi.

2. Criterio di inclusione:

   1. I pazienti di età ≥ 12 anni con cuore univentricolare anatomico e/o funzionale ricevono la procedura di Fontan seguita presso il nostro istituto (compresi i pazienti con insufficienza cardiaca o gravidanza).
   2. Pazienti che non assumono nitrati organici e non allergici al Sildenafil.

3. Criteri di esclusione:

   1. I pazienti non possono ricevere in sicurezza l'esame MRI, compresi i pazienti con grave disfunzione renale o dopo l'impianto di pacemaker o defibrillatore cardioverter impiantabile.
   2. Pazienti con malattie epatiche note (come epatite virale, malattia epatica alcolica, ecc.) diverse dalla FALD.
   3. I pazienti sono sottoposti a sildenafil o a qualsiasi terapia con vasodilatatori polmonari per ridurre la resistenza polmonare o hanno utilizzato uno di questi farmaci negli ultimi 3 mesi.

4. Metodi:

   Questo è uno studio prospettico, in aperto, controllato randomizzato della durata di tre anni. Dopo il consenso informato, i pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale a due gruppi: il gruppo di controllo non riceverà alcuna terapia specifica per ridurre la resistenza vascolare polmonare, il gruppo di trattamento somministrerà sildenafil orale 20 mg tre volte al giorno. Saranno esaminate le cartelle cliniche comprese le storie di precedenti interventi cardiaci, i dati emodinamici dal cateterismo cardiaco e le prestazioni cardiache cliniche. I pazienti che hanno interrotto la terapia per qualsiasi motivo saranno ritirati dalla sperimentazione. Tutti i pazienti saranno sottoposti a prelievo di sangue periferico per test di funzionalità epatica, livello di biomarcatori circolanti, elastrografia dell'impulso di forza di radiazione acustica e risonanza magnetica pesata in diffusione.

   Misure di risultato:

   La misurazione dell'esito primario dell'esame del sangue è la variazione dal basale a 1 anno, 1,5 anni, 2 anni, 2,5 anni e 3 anni nella valutazione della fibrosi epatica.

   Le misure includono:

   - Test di funzionalità epatica: tra cui aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT), bilirubina, marcatori dell'epatite virale per l'epatite B e C, gamma-glutamil transferasi (gamma-GT), conta piastrinica, colesterolo, acido ialuronico e albumina.

   - Saggio dell'immunosorbente legato all'enzima: i livelli sierici di alfa-macroglobulina, aptoglobina, acido ialuronico, peptide N-terminale di tipo III procollagene e TIMP metallopeptidasi inibitore 1 saranno misurati con il test dell'immunosorbente legato all'enzima (ELISA) secondo le istruzioni del produttore (eBioscience, Inc. , California, Stati Uniti).

   - Indice rapporto AST/piastrine (APRI): [{AST (IU/l)/ limite superiore AST (IU/l)}× 100]/ conta piastrinica (109/l)

   - Indice di Forn: 7,811 - 3,131 ln (conta piastrinica (109/L)) + 0,781 ln (gamma-GT (IU/L)) + 3,467 ln (età (a)) - 0,014 (colesterolo (mg/dL))

   - Punteggio MELD-XI: 5,11 x ln (bilirubina sierica totale mg/dL) + 11,76 x ln (creatinina sierica mg/dL) + 9,44; i valori di creatinina sierica e bilirubina totale < 1,0 mg/dL sono arrotondati a 1

   • Elastografia transitoria (TE) TE sarà eseguita utilizzando FibroScan (Echosens, Francia). Questa macchina è dotata di una sonda comprendente un trasduttore ultrasonico montato sull'asse di un vibratore. Una vibrazione trasmessa dal vibratore verso il tessuto induce un'onda di taglio elastica che si propaga attraverso il tessuto. Queste propagazioni sono seguite da acquisizioni di ultrasuoni pulse-echo e viene misurata la loro velocità che è direttamente correlata alla rigidità del tessuto. I risultati sono espressi in kilopascal. L'esame verrà eseguito sul lobo destro del fegato attraverso lo spazio intercostale del paziente. Dopo aver individuato l'area di misurazione, l'esaminatore ha premuto il pulsante della sonda per avviare l'acquisizione. La profondità di misurazione era compresa tra 25 e 65 mm. Come suggerito dal produttore, su ciascun paziente sono state eseguite dieci acquisizioni riuscite. Sono stati considerati affidabili solo i risultati TE ottenuti con 10 misurazioni valide, con una percentuale di successo di almeno il 60% e un intervallo interquartile ≤30%. Il fallimento del FibroScan viene definito quando si ottengono meno di 10 misurazioni valide.
   • Imaging con movimento incoerente intra-voxel (IVIM):

   La risonanza magnetica verrà eseguita su un sistema MRI da 1,5 T (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Germania) con una bobina torso-array dedicata a sei canali. Le specifiche del gradiente massimo erano 45 mT/m per l'ampiezza e 200 mT/m/s per lo slew rate. L'imaging IVIM verrà eseguito in aggiunta al protocollo MRI di routine dell'addome che includeva imaging T1-pesato (T1W) e T2-pesato (T2W) non potenziato, imaging colangiopancreaticografico RM T2W e imaging T1W con mezzo di contrasto. Le immagini assiali IVIM DW saranno acquisite utilizzando una sequenza di imaging eco-planare single-shot innescata da navigatore (PACE [prospective acquisition correction], Siemens) con i seguenti parametri: tempo di eco, 60 ms; tempo di ripetizione, 2100 ms; fattore di imaging eco-planare, 115; larghezza di banda del ricevitore, 1594 Hz per pixel; campo visivo (FOV), 340 - 256 mm; dimensione della matrice, 192 - 115; numero di media, 4; spessore della sezione, 7 mm; spazio di intersezione, 1,4 mm; numero di sezioni, 20; e tempo di acquisizione, circa 7 min (variabile a seconda del ciclo respiratorio del paziente). Al posto dei gradienti bipolari, verranno utilizzati gradienti DW monopolari che consentono la scansione con un tempo di eco più breve, al fine di ottenere un rapporto segnale/rumore più elevato e ridurre gli artefatti di suscettibilità. Verrà utilizzato un algoritmo di correzione della distorsione dinamica basato sull'immagine per correggere le distorsioni indotte da correnti parassite. Gradienti DW (es. nove valori b di 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 e 900 s/mm2) saranno applicati in tre direzioni ortogonali e successivamente mediati. Verrà utilizzata una tecnica di imaging parallelo basata sullo spazio k (acquisizione parzialmente parallela generalizzata con autocalibrazione, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) con un fattore di accelerazione di 2. tecnica.

   La misurazione dell'esito secondario è rappresentata dai cambiamenti dal basale a 1 anno, 2 anni e 3 anni nei livelli di peptide natriuretico pro-cervello (NT-pro BNP), classificazione funzionale della New York Heart Association, test del cammino di 6 minuti e test di funzionalità cardiopolmonare.

   - Metodi del test di funzionalità cardiopolmonare: Attrezzatura Il test da sforzo cardiopolmonare è stato eseguito su un cicloergometro (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Germania) in un laboratorio climatizzato a una temperatura compresa tra 22 e 26 oC, pressione barometrica di da 756 a 772 mmHg e un'umidità relativa dal 54 al 68%. Durante il test sono stati monitorati la pressione sanguigna (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA) e l'elettrocardiogramma continuo a 12 derivazioni. L'aria espirata è stata analizzata respiro per respiro utilizzando un analizzatore di gas automatico (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Lipsia, Germania).

   Protocollo di esercizio Il test di esercizio è stato eseguito almeno 2 ore dopo la colazione. Il programma è iniziato con 2 minuti di raccolta dati a riposo sull'ergometro, seguiti da 3 minuti di riscaldamento in bicicletta con 10 watt, quindi con carico aumentato di 10 watt al minuto. I pazienti si eserciterebbero il più a lungo possibile e verrebbero interrotti in base a dispnea intollerabile, affaticamento o supervisione dei problemi di sicurezza del medico. Infine, il recupero è stato monitorato per più di 3 minuti con cicli senza carico.

   Parametri di misurazione Parametri cardiopolmonari dell'esercizio, tra cui frequenza cardiaca, elettrocardiogramma a 12 derivazioni, pressione sanguigna, carico di lavoro (WR), ventilazione minuto (VE), consumo di ossigeno (VO2), produzione di anidride carbonica (VCO2), polso di ossigeno (O2), equivalente ventilatorio per l'ossigeno (VE/VO2) e l'equivalente ventilatorio per l'anidride carbonica (VE/VCO2). La soglia ventilatoria (VT) è stata definita come (1) il VE/VO2 ha cominciato ad aumentare senza un corrispondente aumento del VE/VCO2; (2) la pressione di fine espirazione di O2 (PO2) ha cominciato ad aumentare senza diminuire la pressione di fine espirazione di CO2 (PCO2); e (3) il VE si è allontanato dalla linearità per VO2.

5. Analisi statistica:

Le caratteristiche di base e demografiche saranno riassunte mediante l'uso di medie + DS per variabili continue e percentuali per variabili categoriali. I cambiamenti degli esiti primari e secondari rispetto al basale saranno analizzati da ANCOVA, inclusi i termini per il gruppo di trattamento e la variabile basale per il parametro analizzato. La differenza tra i gruppi di trattamento e di controllo è stimata e presentata, insieme al suo intervallo di confidenza al 95% a due code e al valore P a due code.