Sildenafil mod leverfibrose hos unge og voksne efter Fontan-operation

Forskningsdesign og metoder Patienter og metoder

1. Studiekohorte:

   De unge og voksne patienter (alder ≥ 12 år) med anatomisk og/eller funktionelt univentrikulært hjerte modtager Fontan-proceduren og følges på vores institut, vil blive inkluderet i vores undersøgelsesprotokol. Den forventede stikprøvestørrelse er 90 kandidater, med forholdet 1:1 fordeling randomiseret i to grupper.

2. Inklusionskriterier:

   1. Patienter i alderen ≥ 12 år med anatomisk og/eller funktionelt univentrikulært hjerte får Fontan-proceduren fulgt på vores institut (inklusive patienter med hjertesvigt eller graviditet).
   2. Patienter uden at tage organiske nitrater og ikke allergiske over for Sildenafil.

3. Ekskluderingskriterier:

   1. Patienterne kan ikke sikkert modtage MR-undersøgelse, herunder patienter med svær nyreinsufficiens, eller efter implantation af pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator.
   2. Patienter med kendt leversygdom (såsom viral hepatitis, alkoholisk leversygdom osv.) bortset fra FALD.
   3. Patienter er under sildenafil eller en hvilken som helst pulmonal vasodilatorbehandling for at sænke pulmonal modstand, eller har brugt nogen af ​​disse medikamenter i de seneste 3 måneder.

4. Metoder:

   Dette er et treårigt prospektivt, åbent, randomiseret-kontrolleret studie. Efter informeret samtykke vil berettigede patienter blive tilfældigt fordelt i to grupper: Kontrolgruppen vil ikke modtage nogen specifik behandling for at mindske den pulmonale vaskulære modstand, behandlingsgruppen vil administrere oral sildenafil 20 mg tre gange dagligt. De medicinske journaler, herunder historier om tidligere hjerteinterventioner, hæmodynamiske data fra hjertekateterisering og klinisk hjerteydelse vil blive gennemgået. Patienter, der af en eller anden grund afbryde behandlingen, vil blive trukket tilbage fra forsøget. Alle patienter vil gennemgå perifer blodprøver til leverfunktionstest, niveau af cirkulerende biomarkører, akustisk strålingskraftimpulselastrografi og diffusionsvægtet magnetisk resonansbilleddannelse.

   Resultatmål:

   Den primære udfaldsmåling af blodprøver er ændringerne fra baseline til 1 år, 1,5 år, 2 år, 2,5 år og 3 år i leverfibrosevurdering.

   Målingerne omfatter:

   - Leverfunktionstests: inklusive aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT), bilirubin, virale hepatitismarkører for hepatitis B og C, gamma-glutamyltransferase (gamma-GT), blodpladetal, kolesterol, hyaluronsyre og albumin.

   - Enzym-linked immunosorbent assay: Serum alfa-makroglobulin, haptoglobin, hyaluronsyre, procollagen type III N-terminal peptid og TIMP metallopeptidase inhibitor 1 niveauer vil blive målt med enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) i henhold til producentens instruktioner (eBioscience, Inc. , CA, USA).

   - AST til blodpladeforholdsindeks (APRI): [{AST (IE/l)/ AST øvre grænse (IE/l)}× 100]/ trombocyttal (109/l)

   - Forns indeks: 7,811 - 3,131 ln (trombocyttal (109/L)) + 0,781 ln (gamma-GT (IU/L)) + 3,467 ln (alder (å)) - 0,014 (kolesterol (mg/dL))

   - MELD-XI-score: 5,11 x ln (samlet serumbilirubin mg/dL) + 11,76 x ln (serumkreatinin mg/dL) + 9,44; serum kreatinin og total bilirubin værdier < 1,0 mg/dL er afrundet til 1

   • Transient elastografi (TE) TE vil blive udført ved hjælp af FibroScan (Echosens, Frankrig). Denne maskine er udstyret med en sonde inklusive en ultralydstransducer monteret på en vibrators akse. En vibration, der overføres fra vibratoren mod vævet, inducerer en elastisk forskydningsbølge, der forplanter sig gennem vævet. Disse udbredelser efterfølges af puls-ekko ultralyd, og deres hastighed måles, hvilket er direkte relateret til vævsstivhed. Resultaterne er udtrykt i kilopascal. Undersøgelsen vil blive udført på højre leverlap gennem patientens interkostale rum. Efter at måleområdet var lokaliseret, trykkede undersøgeren på sondens knap for at starte indsamlingen. Måledybden var mellem 25 og 65 mm. Som foreslået af producenten blev der udført ti vellykkede erhvervelser på hver patient. Kun TE-resultater opnået med 10 gyldige målinger med en succesrate på mindst 60% og et interkvartilområde ≤30% blev betragtet som pålidelige. FibroScan-fejl er defineret, når der opnås mindre end 10 gyldige målinger.
   • Intra-voxel incoherent motion (IVIM) billeddannelse:

   MR vil blive udført på et 1,5T MR-system (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Tyskland) med en dedikeret seks-kanals torso-array spole. De maksimale gradientspecifikationer var 45 mT/m for amplitude og 200 mT/m/s for slew-hastigheden. IVIM-billeddannelsen vil blive udført som supplement til den rutinemæssige abdomen-MR-protokol, som inkluderede ikke-forstærket T1-vægtet (T1W) og T2-vægtet (T2W) billeddannelse, T2W MR-cholangiopancreaticografi-billeddannelse og kontrastforstærket T1W-billeddannelse. Aksiale IVIM DW-billeder vil blive erhvervet ved hjælp af en navigator-ekko-trigget (PACE [prospective acquisition correction], Siemens) enkelt-shot ekko-plan billedsekvens med følgende parametre: ekkotid, 60 ms; gentagelsestid, 2100 ms; ekko-plan billeddannelsesfaktor, 115; modtagerbåndbredde, 1594 Hz pr. pixel; synsfelt (FOV), 340 - 256 mm; matrixstørrelse, 192 - 115; antal gennemsnit, 4; snittykkelse, 7 mm; skæringsafstand, 1,4 mm; antal sektioner, 20; og optagelsestid, ca. 7 minutter (variabelt afhængigt af en patients respirationscyklus). I stedet for bipolære gradienter vil monopolære DW-gradienter, som giver mulighed for scanning med en kortere ekkotid, blive brugt for at opnå et højere signal-til-støj-forhold og for at reducere følsomhedsartefakter. En billedbaseret, dynamisk forvrængningskorrektionsalgoritme vil blive brugt til at korrigere for hvirvelstrøm-inducerede forvrængninger. DW-gradienter (dvs. ni b-værdier på 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 og 900 s/mm2) vil blive anvendt i tre, ortogonale retninger og efterfølgende gennemsnittet. En k-space-baseret, parallel billeddannelsesteknik (generaliseret auto-kalibrerende delvis parallel optagelse, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) vil blive brugt med en accelerationsfaktor på 2. Fedtundertrykkelse vil blive opnået ved hjælp af en kemisk skift-selektiv, fedtundertrykkelse teknik.

   Den sekundære udfaldsmåling er ændringerne fra baseline til 1 år, 2 år og 3 år i pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) niveauer, New York Heart Association funktionel klassificering, 6 minutters gangtest og kardiopulmonal funktionstest.

   - Metoder til kardiopulmonal funktionstest: Udstyr Kardiopulmonal træningstesten blev udført på et cykelergometer (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Tyskland) i et airconditioneret laboratorium ved en temperatur på 22 til 26 oC, barometertryk på 756 til 772 mmHg, og en relativ luftfugtighed på 54 til 68%. Blodtrykket (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA) og kontinuerligt 12-aflednings elektrokardiogram blev overvåget under testen. Den udåndede luft blev analyseret åndedrag for åndedrag ved hjælp af en automatisk gasanalysator (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Tyskland).

   Exercise Protocol Træningstest blev udført mindst 2 timer efter morgenmaden. Programmet begyndte med 2 minutters dataindsamling i hvile på ergometeret, efterfulgt af 3 minutters opvarmningscykling med 10 watt, derefter med øget belastning med 10 watt i minuttet. Patienter ville motionere så længe de kunne, og ville blive stoppet på grund af utålelig dyspnø, træthed eller ved at overvåge lægens sikkerhedshensyn. Til sidst blev restitutionen overvåget i mere end 3 minutter med ubelastet cykling.

   Måleparametre Træn kardiopulmonale parametre, herunder hjertefrekvens, 12-aflednings elektrokardiogram, blodtryk, arbejdsbelastning (WR), minutventilation (VE), iltforbrug (VO2), kuldioxidproduktion (VCO2), oxygen (O2) puls, respirationsækvivalent for oxygen (VE/VO2) og ventilatorækvivalent for kuldioxid (VE/VCO2), blev behandlet. Den ventilatoriske tærskel (VT) blev defineret som (1) VE/VO2 begyndte at stige uden en tilsvarende stigning i VE/VCO2; (2) sluttidal-O2-trykket (PO2) begyndte at stige uden et fald i sluttidal-CO2-trykket (PCO2); og (3) VE afveg fra linearitet for VO2.

5. Statistisk analyse:

Baseline og demografiske karakteristika vil blive opsummeret ved brug af middel + SD'er for kontinuerte variable og procenter for kategoriske variable. Ændringer i primære og sekundære resultater fra baseline vil blive analyseret af ANCOVA, herunder vilkår for behandlingsgruppe og baseline-variablen for den parameter, der analyseres. Forskellen mellem behandlings- og kontrolgrupper estimeres og præsenteres sammen med dets 2-sidede 95 % konfidensinterval og 2-halede P-værdi.