Sildenafil för leverfibros hos ungdomar och vuxna efter Fontan-operation

Forskningsdesign och metoder Patienter och metoder

1. Studiekohort:

   De tonåringar och vuxna patienter (ålder ≥ 12 år) med anatomiskt och/eller funktionellt univentrikulärt hjärta får Fontan-proceduren och följs vid vårt institut kommer att inkluderas i vårt studieprotokoll. Den förväntade urvalsstorleken är 90 kandidater, med fördelningen 1:1 randomiserad i två grupper.

2. Inklusionskriterier:

   1. Patienter ≥ 12 år med anatomiskt och/eller funktionellt univentrikulärt hjärta får Fontan-procedur som följs vid vårt institut (inklusive patienter med hjärtsvikt eller graviditet).
   2. Patienter utan att ta organiska nitrater och inte allergiska mot Sildenafil.

3. Exklusions kriterier:

   1. Patienterna kan inte säkert få MRT-undersökning, inklusive patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning, eller efter implantation av pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator.
   2. Patienter som har känd leversjukdom (såsom viral hepatit, alkoholisk leversjukdom, etc.) annan än FALD.
   3. Patienter är under sildenafil eller någon pulmonell vasodilaterande behandling för att sänka lungmotståndet, eller har använt någon av dessa mediciner under de senaste 3 månaderna.

4. Metoder:

   Detta är en treårig prospektiv, öppen, randomiserad kontrollerad studie. Efter informerat samtycke kommer berättigade patienter att slumpmässigt tilldelas två grupper: kontrollgruppen kommer inte att få någon specifik terapi för att minska det pulmonella vaskulära motståndet, behandlingsgruppen kommer att administrera oralt sildenafil 20 mg tre gånger per dag. De medicinska journalerna inklusive historik över tidigare hjärtinterventioner, hemodynamiska data från hjärtkateterisering och klinisk hjärtprestanda kommer att granskas. Patienter som avbrutit behandlingen av någon anledning kommer att dras ur prövningen. Alla patienter kommer att genomgå perifert blodprov för leverfunktionstest, nivå av cirkulerande biomarkörer, akustisk strålningskraftimpulselastrografi och diffusionsvägd magnetisk resonanstomografi.

   Utfallsmått:

   Den primära utfallsmätningen av blodprov är förändringarna från baslinjen till 1 år, 1,5 år, 2 år, 2,5 år och 3 år i leverfibrosbedömning.

   Måtten inkluderar:

   - Leverfunktionstester: inklusive aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT), bilirubin, virala hepatitmarkörer för hepatit B och C, gamma-glutamyltransferas (gamma-GT), antal trombocyter, kolesterol, hyaluronsyra och albumin.

   - Enzymkopplad immunosorbentanalys: Serumalfa-makroglobulin, haptoglobin, hyaluronsyra, prokollagen typ III N-terminal peptid och TIMP metallopeptidashämmare 1 kommer att mätas med enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) enligt tillverkarens instruktioner (eBioscience, Inc. , CA, USA).

   - AST till trombocytkvotsindex (APRI): [{AST (IE/l)/ AST övre gräns (IE/l)} × 100]/ trombocytantal (109/l)

   - Forns index: 7,811 - 3,131 ln (trombocytantal (109/L)) + 0,781 ln (gamma-GT (IU/L)) + 3,467 ln (ålder (y)) - 0,014 (kolesterol (mg/dL))

   - MELD-XI-poäng: 5,11 x ln (totalt serumbilirubin mg/dL) + 11,76 x ln (serumkreatinin mg/dL) + 9,44; serumkreatinin och totala bilirubinvärden < 1,0 mg/dL avrundas till 1

   • Transient elastografi (TE) TE kommer att utföras med FibroScan (Echosens, Frankrike). Denna maskin är utrustad med en sond inklusive en ultraljudsgivare monterad på en vibrators axel. En vibration som överförs från vibratorn mot vävnaden inducerar en elastisk skjuvvåg som fortplantar sig genom vävnaden. Dessa fortplantningar följs av puls-eko ultraljud och deras hastighet mäts vilket är direkt relaterat till vävnadsstyvhet. Resultaten uttrycks i kilopascal. Undersökningen kommer att utföras på höger leverlob genom patientens interkostala utrymme. Efter att mätområdet lokaliserats tryckte granskaren på sondens knapp för att starta inhämtningen. Mätdjupet var mellan 25 och 65 mm. Som föreslagits av tillverkaren utfördes tio framgångsrika förvärv på varje patient. Endast TE-resultat erhållna med 10 giltiga mätningar, med en framgångsfrekvens på minst 60 % och ett interkvartilintervall ≤30 % ansågs tillförlitliga. FibroScan-fel definieras när färre än 10 giltiga mätningar erhålls.
   • Intra-voxel inkoherent rörelse (IVIM) avbildning:

   MRT kommer att utföras på ett 1,5T MRI-system (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Tyskland) med en dedikerad sexkanalig torso-array-spole. De maximala gradientspecifikationerna var 45 mT/m för amplitud och 200 mT/m/s för svängningshastigheten. IVIM-avbildningen kommer att utföras utöver det rutinmässiga MRT-protokollet för buken som inkluderade icke-förstärkt T1-viktad (T1W) och T2-viktad (T2W) avbildning, T2W MR-kolangiopankreatikografi och kontrastförstärkt T1W-avbildning. Axiella IVIM DW-bilder kommer att inhämtas med hjälp av en navigatorekotriggd (PACE [prospective acquisition correction], Siemens) enkelbilds eko-planar bildsekvens med följande parametrar: ekotid, 60 ms; upprepningstid, 2100 ms; ekoplanär avbildningsfaktor, 115; mottagarens bandbredd, 1594 Hz per pixel; synfält (FOV), 340 - 256 mm; matrisstorlek, 192 - 115; antal medel, 4; sektionstjocklek, 7 mm; skärningsgap, 1,4 mm; antal sektioner, 20; och upptagningstid, cirka 7 minuter (variabel beroende på en patients andningscykel). Istället för bipolära gradienter kommer monopolära DW-gradienter som möjliggör avsökning med en kortare ekotid att användas för att uppnå ett högre signal-brusförhållande och för att minska känslighetsartefakterna. En bildbaserad, dynamisk distorsionskorrigeringsalgoritm kommer att användas för att korrigera för virvelströmsinducerade distorsioner. DW-gradienter (dvs. nio b-värden på 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 och 900 s/mm2) kommer att tillämpas i tre, ortogonala riktningar och därefter medelvärdesbildas. En k-rymdsbaserad, parallell avbildningsteknik (generaliserad autokalibrerande delvis parallell insamling, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) kommer att användas med en accelerationsfaktor på 2. Fettundertryckning kommer att uppnås med en kemisk skiftselektiv, fettdämpning Metod.

   Den sekundära utfallsmätningen är förändringarna från baslinjen till 1 år, 2 år och 3 år i pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) nivåer, New York Heart Association funktionell klassificering, 6-minuters gångtest och hjärt-lungfunktionstest.

   - Metoder för kardiopulmonell funktionstest: Utrustning Kardiopulmonell träningstestet utfördes på en cykelergometer (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Tyskland) i ett luftkonditionerat laboratorium vid en temperatur på 22 till 26 oC, barometertryck på 756 till 772 mmHg och en relativ luftfuktighet på 54 till 68 %. Blodtrycket (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA) och det kontinuerliga elektrokardiogram med 12 avledningar övervakades under testet. Den utandningsluften analyserades andetag för andetag med användning av en automatisk gasanalysator (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Leipzig, Tyskland).

   Träningsprotokoll Träningstest utfördes minst 2 timmar efter frukost. Programmet började med 2 minuters datainsamling i vila på ergometern, följt av 3 minuters uppvärmningscykling med 10 watt, sedan med ökad belastning med 10 watt per minut. Patienterna skulle träna så länge de kunde och skulle stoppas på grund av outhärdlig dyspné, trötthet eller av övervakande läkares säkerhetsproblem. Slutligen övervakades återhämtningen i mer än 3 minuter med obelastad cykling.

   Mätparametrar Träningsparametrar för kardiopulmonella träning, inklusive hjärtfrekvens, 12-avlednings elektrokardiogram, blodtryck, arbetsbelastning (WR), minutventilation (VE), syreförbrukning (VO2), koldioxidproduktion (VCO2), syre (O2) puls, andningsmotsvarighet för syre (VE/VO2), och ventilationsekvivalent för koldioxid (VE/VCO2), bearbetades. Ventilationströskeln (VT) definierades som (1) VE/VO2 började öka utan en motsvarande ökning av VE/VCO2; (2) sluttidal-O2-trycket (PO2) började öka utan en minskning av sluttidal-CO2-trycket (PCO2); och (3) VE avvek från linjäritet för VO2.

5. Statistisk analys:

Baslinje och demografiska egenskaper kommer att sammanfattas med hjälp av medel + SD för kontinuerliga variabler och procentsatser för kategoriska variabler. Primära och sekundära resultatförändringar från baslinjen kommer att analyseras av ANCOVA, inklusive termer för behandlingsgrupp och baslinjevariabeln för parametern som analyseras. Skillnaden mellan behandlings- och kontrollgrupper uppskattas och presenteras, tillsammans med dess 2-sidiga 95 % konfidensintervall och 2-svansade P-värde.