Sildenafil pro jaterní fibrózu u dospívajících a dospělých po operaci Fontan

Design a metody výzkumu Pacienti a metody

1. Studijní kohorta:

   Dospívající a dospělí pacienti (věk ≥ 12 let) s anatomickým a/nebo funkčním univentrikulárním srdcem podstoupí proceduru Fontan a jsou sledováni v našem ústavu, budou zahrnuti do našeho protokolu studie. Očekávaná velikost vzorku je 90 kandidátů, přičemž poměr rozdělení 1:1 je náhodně rozdělen do dvou skupin.

2. Kritéria pro zařazení:

   1. Pacienti ve věku ≥ 12 let s anatomickým a/nebo funkčním univentrikulárním srdcem dostávají proceduru Fontan podle našeho ústavu (včetně pacientů se srdečním selháním nebo těhotenstvím).
   2. Pacienti neužívající organické nitráty a nealergičtí na sildenafil.

3. Kritéria vyloučení:

   1. Pacienti nemohou bezpečně podstoupit MRI vyšetření, včetně pacientů s těžkou renální dysfunkcí nebo po implantaci kardiostimulátoru nebo implantabilního kardioverteru defibrilátoru.
   2. Pacienti se známým onemocněním jater (jako je virová hepatitida, alkoholické onemocnění jater atd.) jiné než FALD.
   3. Pacienti jsou léčeni sildenafilem nebo jakoukoli plicní vazodilatační terapií pro snížení plicní rezistence nebo v posledních 3 měsících užívají některý z těchto léků.

4. Metody:

   Jedná se o tříletou prospektivní, otevřenou, randomizovaně kontrolovanou studii. Po informovaném souhlasu budou způsobilí pacienti náhodně rozděleni do dvou skupin: kontrolní skupina nebude dostávat žádnou specifickou terapii na snížení plicní vaskulární rezistence, léčené skupině bude perorálně podávat sildenafil 20 mg třikrát denně. Budou přezkoumány lékařské záznamy včetně historie předchozích srdečních intervencí, hemodynamických údajů ze srdeční katetrizace a klinického srdečního výkonu. Pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu přerušili léčbu, budou ze studie vyřazeni. Všichni pacienti podstoupí odběr periferní krve na jaterní test, hladinu cirkulujících biomarkerů, akustickou radiační silovou elastrografii a difúzně váženou magnetickou rezonanci.

   Výsledná opatření:

   Primárním výstupním měřením krevního testu jsou změny od výchozí hodnoty do 1 roku, 1,5 roku, 2 let, 2,5 roku a 3 let v hodnocení jaterní fibrózy.

   Mezi měření patří:

   - Testy jaterních funkcí: včetně aspartáttransaminázy (AST) a alanintransaminázy (ALT), bilirubinu, markerů virové hepatitidy pro hepatitidu B a C, gama-glutamyltransferázy (gama-GT), počtu krevních destiček, cholesterolu, kyseliny hyaluronové a albuminu.

   - Enzymově vázaný imunosorbentní test: Hladiny alfa-makroglobulinu v séru, haptoglobinu, kyseliny hyaluronové, N-terminálního peptidu prokolagenu typu III a TIMP metalopeptidázového inhibitoru 1 budou měřeny enzymovým imunosorbentním testem (ELISA) podle pokynů výrobce (eBioscience, Inc. , CA, USA).

   - Index poměru AST k krevním destičkám (APRI): [{AST (IU/l)/ AST horní limit (IU/l)}× 100]/ počet krevních destiček (109/l)

   - Fornův index: 7,811 - 3,131 ln (počet krevních destiček (109/L)) + 0,781 ln (gama-GT (IU/L)) + 3,467 ln (věk (y)) - 0,014 (cholesterol (mg/dl))

   - skóre MELD-XI: 5,11 x ln (celkový sérový bilirubin mg/dl) + 11,76 x ln (sérový kreatinin mg/dl) + 9,44; hodnoty sérového kreatininu a celkového bilirubinu < 1,0 mg/dl jsou zaokrouhleny na 1

   • Přechodná elastografie (TE) TE bude provedena pomocí FibroScan (Echosens, Francie). Tento stroj je vybaven sondou včetně ultrazvukového měniče namontovaného na ose vibrátoru. Vibrace přenášené z vibrátoru směrem ke tkáni vyvolává elastickou smykovou vlnu, která se šíří tkání. Po těchto šířeních následují pulzně-echo ultrazvukové akvizice a měří se jejich rychlost, která přímo souvisí s tuhostí tkáně. Výsledky jsou vyjádřeny v kilopascalech. Vyšetření bude provedeno na pravém laloku jater přes mezižeberní prostor pacienta. Poté, co byla lokalizována oblast měření, vyšetřující stiskl tlačítko sondy pro zahájení akvizice. Hloubka měření byla mezi 25 a 65 mm. Podle doporučení výrobce bylo u každého pacienta provedeno deset úspěšných akvizic. Za spolehlivé byly považovány pouze výsledky TE získané s 10 platnými měřeními s úspěšností alespoň 60 % a mezikvartilním rozsahem ≤ 30 %. Selhání FibroScan je definováno, když je získáno méně než 10 platných měření.
   • Zobrazování intravoxelového inkoherentního pohybu (IVIM):

   MRI bude prováděno na 1,5T MRI systému (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solution, Erlangen, Německo) s vyhrazenou šestikanálovou torzní cívkou. Specifikace maximálního gradientu byly 45 mT/m pro amplitudu a 200 mT/m/s pro rychlost přeběhu. Zobrazování IVIM bude provedeno jako doplněk k rutinnímu protokolu MRI břicha, který zahrnoval nezvýšené T1-vážené (T1W) a T2-vážené (T2W) zobrazení, T2W MR cholangiopankreatikografické zobrazení a kontrastní zobrazení T1W. Axiální IVIM DW snímky budou pořízeny pomocí echo-planární zobrazovací sekvence spouštěné ozvěnou navigátorem (PACE [prospective purchase correction], Siemens) s následujícími parametry: echo time, 60 ms; doba opakování, 2100 ms; echo-planární zobrazovací faktor, 115; šířka pásma přijímače, 1594 Hz na pixel; zorné pole (FOV), 340 - 256 mm; velikost matrice, 192 - 115; počet průměrů, 4; tloušťka průřezu, 7 mm; průsečíková mezera, 1,4 mm; počet sekcí, 20; a doba akvizice přibližně 7 minut (proměnná v závislosti na respiračním cyklu pacienta). Místo bipolárních gradientů budou použity monopolární DW gradienty, které umožňují skenování s kratší dobou ozvěny, aby se dosáhlo vyššího poměru signálu k šumu a snížily se artefakty susceptibility. Pro korekci zkreslení vyvolaných vířivými proudy bude použit algoritmus pro korekci dynamického zkreslení založený na obrázku. DW gradienty (tj. devět hodnot b 0, 30, 60, 100, 150, 200, 400, 600 a 900 s/mm2) bude aplikováno ve třech ortogonálních směrech a následně zprůměrováno. Bude použita paralelní zobrazovací technika založená na k-prostoru (generalizovaná autokalibrační částečně paralelní akvizice, GRAPPA, Siemens Medical Solutions) s akceleračním faktorem 2. Potlačení tuku bude dosaženo pomocí chemického posunu selektivního potlačení tuku technika.

   Sekundárním měřením výsledku jsou změny od výchozí hodnoty do 1 roku, 2 let a 3 let v hladinách pro-brain natriuretického peptidu (NT-pro BNP), funkční klasifikace New York Heart Association, 6minutový test chůze a test kardiopulmonálních funkcí.

   - Metody kardiopulmonálního funkčního testu: Vybavení Kardiopulmonální zátěžový test byl proveden na cykloergometru (Ergotest ER 800, Erich Jaeger GmbH & Co., Německo) v klimatizované laboratoři při teplotě 22 až 26 oC, barometrickém tlaku 756 až 772 mmHg a relativní vlhkost 54 až 68 %. Během testu byl monitorován krevní tlak (TANGO, SunTech Medical Instruments, Inc., Severní Karolína, USA) a kontinuální 12svodový elektrokardiogram. Vydechovaný vzduch byl analyzován dech po dechu pomocí automatického analyzátoru plynu (Metamax 3B, CORTEX Biophysik GmbH, Lipsko, Německo).

   Zátěžový protokol Zátěžový test byl proveden nejméně 2 hodiny po snídani. Program začal 2 minutami sběru dat v klidu na ergometru, následovaly 3 minuty zahřívacího cyklu s 10 watty, poté se zátěží zvýšenou o 10 wattů za minutu. Pacienti by cvičili tak dlouho, jak jen mohli, a byli by zastaveni na základě nesnesitelné dušnosti, únavy nebo dohlížejícího lékaře na obavy o bezpečnost. Nakonec bylo zotavení monitorováno déle než 3 minuty s nezatíženým cyklováním.

   Parametry měření Kardiopulmonální parametry při cvičení, včetně srdeční frekvence, 12svodového elektrokardiogramu, krevního tlaku, zátěže (WR), minutové ventilace (VE), spotřeby kyslíku (VO2), produkce oxidu uhličitého (VCO2), pulzu kyslíku (O2), ventilačního ekvivalentu pro kyslík (VE/VO2) a ventilační ekvivalent pro oxid uhličitý (VE/VCO2). Ventilační práh (VT) byl definován jako (1) VE/VO2 se začaly zvyšovat bez odpovídajícího zvýšení VE/VCO2; (2) tlak O2 na konci výdechu (PO2) se začal zvyšovat bez poklesu tlaku CO2 na konci výdechu (PCO2); a (3) VE se odchýlila od linearity pro VO2.

5. Statistická analýza:

Základní a demografické charakteristiky budou shrnuty pomocí průměrů + SD pro spojité proměnné a procenty pro kategorické proměnné. Změny primárních a sekundárních výsledků od výchozí hodnoty budou analyzovány pomocí ANCOVA, včetně termínů pro léčebnou skupinu a základní proměnné pro analyzovaný parametr. Odhaduje se a prezentuje rozdíl mezi léčebnými a kontrolními skupinami spolu s jeho 2stranným 95% intervalem spolehlivosti a 2strannou P hodnotou.