化学療法を伴うまたは伴わない一次免疫療法で進行した転移性非小細胞肺癌におけるアテゾリズマブおよびインターロイキン-12遺伝子治療の第I相試験

包含基準

患者は、研究に参加するために次の基準を満たさなければなりません。

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム。
2. 男性か女性。
3. -インフォームドコンセントフォームに署名した時点での年齢は18歳以上。
4. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力。
5. -組織学的または細胞学的に確認された転移性NSCLC。
6. 化学療法（化学免疫療法［例：カルボプラチン/ペメトレキセド/ペムブロリズマブ］またはPD-L1発現腫瘍における単剤ペムブロリズマブ）を併用するまたは併用しない一次免疫療法での疾患の進行。 National Comprehensive Cancer Network が推奨する標的変異を有する患者で、これらの異常に対する FDA 承認の標的療法に失敗した患者は、この研究への登録資格があります。
7. RECIST v1.1 による測定可能な疾患。 以前に照射された病変は、放射線照射後にその部位で進行性疾患 (PD) が明確に記録されている場合にのみ、測定可能な疾患と見なすことができます。
8. ＡＤＶ／ＩＬ－１２投与のための接近可能な腫瘍（画像誘導生検または気管支鏡検査によって安全に接近できる病変）。
9. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1（付録3）。
10. -平均余命は6ヶ月以上。

11. -次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能は、研究治療開始前の28日以内に得られました。

    • -好中球の絶対数（ANC）≥1500 / µL（評価から14日以内の顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）
    • リンパ球数≧500/μL
    • 白血球数 >2,500/µL かつ <15,000/µL
    • -血小板数≥100,000 / µL（評価から7日以内に輸血なし）
    • ヘモグロビン≧9g/dL（評価から7日以内に輸血なし）
    • AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤2.5 × 正常値の上限 (ULN)、以下の例外を除く: × ULN
    • -血清ビリルビン≤1.5×ULN、次の例外：

    -既知のギルバート病の患者：血清ビリルビンレベル≤3×ULN

    • -血清クレアチニン≤1.8×ULN
    • 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。
12. 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固剤レジメン（つまり、最低2週間の安定した用量の抗凝固剤）。
13. -スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査陰性、次の例外を除く：スクリーニング時に陽性のHIV検査を受けた患者は、抗レトロウイルス療法で安定していて、CD4数が200 / µL以上で、検出できないウイルスを持っている場合に適格ですロード。
14. -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性。
15. 45%以上の心臓駆出率。
16. 大手術、放射線療法の完了、または以前のすべての全身抗がん療法の完了から 4 週間以上（以前の治療の急性毒性から十分に回復した）。
17. -研究で必要とされる生検組織を喜んで提供します。
18. 出産の可能性のある女性の場合: 禁欲を続ける (異性間性交を控える) または避妊法を使用することに同意し、卵子提供を控えることに同意します。治療期間中および研究治療の最終投与後5か月間。 この期間、女性は卵子提供を控えなければなりません。 初経後で、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外に原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、外科的不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない女性は、出産の可能性があると見なされます。 ）。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅子宮内避妊器具が含まれます。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
19. 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームを使用することへの同意、および精子提供を控えることへの同意（以下に定義）治療期間中および研究治療の最終投与後5か月間。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、薬物曝露を防ぐ方法としては受け入れられません。

除外基準

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外されます。

1. 軟髄膜疾患の病歴。
2. コントロールされていない腫瘍関連の痛み -鎮痛剤を必要とする患者は、研究開始時に安定したレジメンでなければなりません 緩和放射線療法は、治療中の医師の判断により、患者が研究治療の恩恵を受けている場合、研究中に単一の痛みを伴う転移部位に許可されます。
3. 管理されていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ手順 (月に 1 回またはそれ以上) を必要とする。
4. コントロール不能または症候性の高カルシウム血症 (イオン化カルシウム >1.5 mmol/L、カルシウム >12 mg/dL、または補正血清カルシウム >ULN)。

5. -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症、次の例外を除いて: 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です 患者湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑を伴う（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）以下のすべての条件が満たされている場合、研究の対象となります：

   • 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります
   • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です
   • -過去12か月以内に、ソラレンと紫外線A照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はありません。
6. 特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤誘発性肺炎、または特発性肺炎の病歴
7. 活動性結核
8. -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患[付録4]、心筋梗塞、または脳血管障害など） 開始前3か月以内 研究治療、不安定な不整脈、または不安定な狭心症
9. -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎を含むが、これらに限定されない
10. -研究治療の開始前2週間以内に治療用経口またはIV抗生物質による治療 予防的抗生物質を受けている患者（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患[COPD]の悪化を防ぐため）は研究に適格です。
11. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
12. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります。
13. -試験治療の開始前4週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブ治療の最終投与後5か月以内のそのようなワクチンの必要性の予測。
14. B型肝炎ウイルス（HBV）の抗ウイルス療法による現在の治療。
15. -遺伝子ベクター療法による前治療。
16. -過去2年以内の以前の活動的な悪性腫瘍。 注: 皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸癌の患者は除外されません。
17. -既知の中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎。 -以前に治療された脳転移のある患者は、安定している場合に参加できます（研究治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない-転移、および研究治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
18. -研究治療の開始前28日以内の治験療法による治療。
19. -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による4週間以内の治療または薬物の5半減期（いずれか長い方）開始前の研究治療。
20. -全身免疫抑制薬による治療（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子アルファ[TNF-α]を含むがこれらに限定されない）研究治療の開始前の2週間以内、または予測-研究治療中に全身免疫抑制薬が必要な場合、次の例外があります：急性、低用量の全身免疫抑制薬または全身免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者研究に適格 ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、COPDまたは喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究に適格です。 患者は、免疫学的病因が疑われるAEからの症状を調節するために、試験治療中に全身性グルココルチコイドを受ける場合があります。
21. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
22. -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症。
23. -ADV / IL-12製剤の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
24. -妊娠、授乳中、または研究治療中または研究治療の最終投与後5か月以内に妊娠する予定 出産の可能性のある女性は、血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査の結果が陰性である必要があります。試験治療の開始。