Vaiheen I koe atetsolitsumabi- ja interleukiini-12-geeniterapiasta metastasoituneessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, joka etenee ensimmäisen linjan immunoterapian kanssa kemoterapian kanssa tai ilman

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

Potilaiden on täytettävä seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake.
2. Mies vai nainen.
3. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
4. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.
5. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen NSCLC.
6. Sairauden eteneminen ensilinjan immuunihoidossa kemoterapian kanssa tai ilman (kemoimmunoterapia [esim. karboplatiini/pemetreksedi/pembrolitsumabi] tai yksittäinen pembrolitsumabi PD-L1:tä ilmentävissä kasvaimissa). Potilaat, joilla on National Comprehensive Cancer Network suosittelemia kohdennettuja mutaatioita ja jotka eivät ole epäonnistuneet FDA:n hyväksymissä kohdennetuissa hoidoissa näihin poikkeamiin, voivat osallistua tutkimukseen.
7. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan. Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavana sairautena vain, jos etenevä sairaus (PD) on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen.
8. Helppopääsyinen kasvain ADV/IL-12:n antamista varten (leesio, johon pääsee turvallisesti kuvaohjatulla biopsialla tai bronkoskopialla).
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1 (Liite 3).
10. Elinajanodote ≥6 kuukautta.

11. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 14 päivän kuluessa arvioinnista)
    • Lymfosyyttien määrä ≥ 500/µL
    • Valkosolujen määrä >2500/µl ja <15000/µl
    • Verihiutalemäärä ≥100 000/µL (ilman verensiirtoa 7 päivän kuluessa arvioinnista)
    • Hemoglobiini ≥9 g/dl (ilman verensiirtoa 7 päivän kuluessa arvioinnista)
    • AST-, ALAT- ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤2,5 × normaalin yläraja (ULN) seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALAT ≤5 × ULN Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤5 × ULN
    • Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​× ULN seuraavalla poikkeuksella:

    Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiinitaso ≤3 × ULN

    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,8 × ULN
    • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito (eli vakaalla antikoagulanttiannoksella vähintään 2 viikon ajan).
13. Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-määrä on ≥200/µL ja heillä on havaitsematon virus ladata.
14. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa.
15. Sydämen ejektiofraktio ≥45 %.
16. ≥ 4 viikkoa suuresta leikkauksesta, sädehoidon päättymisestä tai kaiken aikaisemman systeemisen syöpähoidon päättymisestä (toipunut riittävästi aiemman hoidon akuuteista toksisuudesta).
17. Valmis toimittamaan biopsiakudosta tutkimuksen edellyttämällä tavalla.
18. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja olemaan luovuttamatta munasoluja, kuten alla on määritelty: Naisten on pysyttävä pidättyväisinä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuoden hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
19. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty: Hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesten on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä kondomia hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus ei ole hyväksyttäviä menetelmiä lääkealtistuksen estämiseksi.

POISTAMISKRITEERIT

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Leptomeningeaalisen sairauden historia.
2. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava stabiililla hoito-ohjelmalla tutkimukseen tullessa Palliatiivisen sädehoidon sallitaan yhteen kivuliaaseen metastaattiseen kohtaan tutkimuksen aikana, jos potilas muuten hyötyy tutkimushoidosta hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
3. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin) Potilaat, joilla on kestokatetrit (esim. PleurX®), ovat sallittuja.
4. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN).

5. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , tai multippeliskleroosi, seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasen korvaushormonia, ovat kelvollisia tutkimukseen. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, ovat kelvollisia tutkimukseen. ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, jolla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
   • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
   • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
6. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus Säteilykentässä esiintynyt säteilykeuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
7. Aktiivinen tuberkuloosi
8. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus [Liite 4], sydäninfarkti tai aivoverisuonionnettomuus) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
9. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
10. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkoahtaumataudin (COPD) pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
11. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
12. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
13. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabihoidon annoksen jälkeen.
14. Nykyinen hoito hepatiittivirus B:n (HBV) viruslääkkeillä.
15. Aikaisempi hoito geenivektoriterapialla.
16. Aiempi aktiivinen maligniteetti viimeisen 2 vuoden aikana. HUOMAA: Potilaita, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
17. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), jos heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen tutkimushoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
18. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
19. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.
20. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä-alfa [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ennakointia systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana, seuraavin poikkeuksin: Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annos systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan) ovat tutkimukseen kelpaavat Potilaat, jotka saivat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja keuhkoahtaumatautiin tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon, ovat kelvollisia tutkimukseen. Potilaat voivat saada systeemisiä glukokortikoideja tutkimushoidon aikana epäillyn immunologisen etiologian haittavaikutusten oireiden moduloimiseksi.
21. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
22. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.
23. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin ADV/IL-12-valmisteen aineosalle.
24. Raskaus, imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä tutkimushoidon viimeisestä annoksesta Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) -raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimusta. tutkimushoidon aloittaminen.