Az atezolizumab és az interleukin-12 génterápia I. fázisú vizsgálata áttétes nem-kissejtes tüdőrákban előrehaladott első vonalbeli immunterápiával kemoterápiával vagy anélkül

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

A betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak a vizsgálatba való belépéshez:

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat.
2. Férfi vagy nő.
3. Életkor ≥ 18 év a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.
4. A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint.
5. Szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus NSCLC.
6. A betegség progressziója első vonalbeli immunterápia esetén kemoterápiával vagy anélkül (kemoimmunterápia [például karboplatin/pemetrexed/pembrolizumab] vagy egyetlen hatóanyagú pembrolizumab PD-L1-et expresszáló daganatokban). A National Comprehensive Cancer Network által javasolt célzott mutációkkal rendelkező betegek, akiknél az FDA által jóváhagyott célzott terápia sikertelen volt ezen rendellenességek kezelésére, jogosultak a vizsgálatba való felvételre.
7. Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a progresszív betegséget (PD) egyértelműen dokumentálták az adott helyen a besugárzás óta.
8. Hozzáférhető daganat ADV/IL-12 beadásához (képvezérelt biopsziával vagy bronchoszkópiával biztonságosan hozzáférhető lézió).
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (3. melléklet).
10. Várható élettartam ≥6 hónap.

11. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül kaptak:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül a felmérést követő 14 napon belül)
    • Limfocitaszám ≥ 500/µL
    • WBC-szám >2500/µL és <15000/µL
    • Thrombocytaszám ≥100 000/µL (transzfúzió nélkül az értékeléstől számított 7 napon belül)
    • Hemoglobin ≥9 g/dl (transzfúzió nélkül az értékeléstől számított 7 napon belül)
    • AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤2,5 × a normál felső határa (ULN), a következő kivételekkel: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤5 × ULN Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤5 × ULN
    • Szérum bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, a következő kivétellel:

    Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérum bilirubinszint ≤3 × ULN

    • Szérum kreatinin ≤1,8 × ULN
    • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés (azaz stabil dózisú antikoaguláns kezelés mellett legalább 2 hétig).
13. Negatív humán immunhiány vírus (HIV) teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy antiretrovirális terápiában stabilak, CD4-számuk ≥200/µL, és kimutathatatlan vírusuk van. Betöltés.
14. Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor.
15. A szív ejekciós frakciója ≥45%.
16. ≥4 hét minden nagyobb műtét, a sugárterápia befejezése vagy az összes korábbi szisztémás rákellenes terápia befejezése óta (megfelelően felépült bármely korábbi terápia akut toxicitásából).
17. Hajlandó biopsziás szövetet biztosítani a vizsgálatnak megfelelően.
18. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinencia marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket használ, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a petesejt adományozásától, az alábbiak szerint: A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségi aránya <1% évig a kezelési időszak alatt és 5 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó dózisa után. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ). Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
19. Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy óvszert használ, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint: Fogamzóképes vagy terhes nőtársa esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk. a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható módszer a gyógyszerexpozíció megelőzésére.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Leptomeningealis betegség története.
2. Kontrollálatlan tumorral összefüggő fájdalom A fájdalomcsillapítást igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk. A palliatív sugárterápia egyetlen fájdalmas áttétes helyen engedélyezett a vizsgálat során, ha a beteg a kezelőorvos megítélése szerint egyébként részesül a vizsgálati kezelésből.
3. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban) Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek.
4. Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium >1,5 mmol/l, kalcium >12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN).

5. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel: Azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, akik pajzsmirigypótló hormont szednek, részt vehetnek a vizsgálatban. Azok a kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik inzulinkezelést kapnak, részt vehetnek a vizsgálatban. ekcéma, pikkelysömör, lichen simplex chronicus vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligo (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) alkalmasak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

   • A bőrkiütésnek a testfelület <10%-át ki kell terjednie
   • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
   • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
6. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrosis) anamnézisben megengedett.
7. Aktív tuberkulózis
8. Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség [4. függelék], szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
9. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
10. Terápiás orális vagy intravénás antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD] súlyosbodása megelőzésére) alkalmasak a vizsgálatra.
11. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
12. Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
13. Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt vagy az atezolizumab-kezelés utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
14. A hepatitis B (HBV) jelenlegi vírusellenes terápiája.
15. Előzetes kezelés génvektor terápiával.
16. Korábbi aktív rosszindulatú daganat az elmúlt 2 évben. MEGJEGYZÉS: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ méhnyakrákban szenvedő betegek nem zárhatók ki, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át.
17. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. Korábban kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a vizsgálati kezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás agyhártyagyulladást, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
18. Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
19. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
20. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktor-alfa [TNF-α] szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése vagy a várakozás előtt 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségessége a vizsgálati kezelés során, az alábbi kivételekkel: Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) alkalmasak a vizsgálatra Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), COPD vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség kezelésére alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak, alkalmasak a vizsgálatra. A betegek szisztémás glükokortikoidokat kaphatnak a vizsgálati kezelés során, hogy módosítsák a feltételezett immunológiai etiológiájú mellékhatás tüneteit.
21. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
22. Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
23. Ismert allergia vagy túlérzékenység az ADV/IL-12 készítmény bármely összetevőjével szemben.
24. Terhesség, szoptatás vagy teherbe esés szándéka a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapon belül Fogamzóképes nőknek negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (β-hCG) terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálatot megelőző 7 napon belül. vizsgálati kezelés megkezdése.