Испытание фазы I атезолизумаба и генной терапии интерлейкина-12 при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с прогрессированием на иммунотерапии первой линии с химиотерапией или без нее

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Мужчина или женщина.
3. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
4. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
5. Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический НМРЛ.
6. Прогрессирование заболевания при иммунотерапии первой линии с химиотерапией или без нее (химиоиммунотерапия [например, карбоплатин/пеметрексед/пембролизумаб] или монотерапия пембролизумабом при опухолях, экспрессирующих PD-L1). Пациенты с рекомендованными Национальной комплексной онкологической сетью целевыми мутациями, у которых не удалась одобренная FDA таргетная терапия этих аберраций, будут иметь право на участие в исследовании.
7. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно рассматривать как измеримое заболевание только в том случае, если прогрессирующее заболевание (PD) было однозначно задокументировано в этом месте после облучения.
8. Доступная опухоль для введения ADV/IL-12 (поражение, безопасно доступное при биопсии под визуальным контролем или бронхоскопии).
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Приложение 3).
10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев.

11. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 28 дней до начала исследуемого лечения:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней после оценки)
    • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
    • Количество лейкоцитов >2500/мкл и <15000/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливания в течение 7 дней после оценки)
    • Гемоглобин ≥9 г/дл (без переливания в течение 7 дней после оценки)
    • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за следующими исключениями: Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤5 × ВГН Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤5 × ВГН
    • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН, за следующим исключением:

    Пациенты с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке ≤3 × ВГН

    • Креатинин сыворотки ≤1,8 × ВГН
    • Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН.
12. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтов (т. е. стабильная доза антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель).
13. Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥200/мкл и неопределяемый уровень вируса. нагрузка.
14. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге.
15. Фракция сердечного выброса ≥45%.
16. ≥4 недель после любой серьезной операции, завершения лучевой терапии или завершения всей предыдущей системной противоопухолевой терапии (адекватное восстановление после острой токсичности любой предшествующей терапии).
17. Готов предоставить биопсию ткани в соответствии с требованиями исследования.
18. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже: женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% на год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
19. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с партнершей детородного возраста или беременной женщиной мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив. в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами предотвращения воздействия наркотиков.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
2. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Паллиативная лучевая терапия разрешена на один болезненный метастатический участок во время исследования, если в других отношениях пациент получает пользу от исследуемого лечения по решению лечащего врача.
3. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще) Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
4. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций >1,5 ммоль/л, кальций >12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке >ВГН).

5. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. , или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями: Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие инсулинотерапию, имеют право на участие в исследовании Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

   • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
   • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
   • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
6. Идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит в анамнезе Допускается радиационный пневмонит в поле облучения (фиброз).
7. Активный туберкулез
8. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [Приложение 4], инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
9. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
10. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких [ХОБЛ]), имеют право на участие в исследовании.
11. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
12. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
13. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы лечения атезолизумабом.
14. Современное лечение вируса гепатита В (ВГВ) противовирусной терапией.
15. Предшествующее лечение генно-векторной терапией.
16. Предшествующее активное злокачественное новообразование в течение предыдущих 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключены пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком шейки матки in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
17. Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до исследуемого лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
18. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
19. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
20. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли-альфа [ФНО-α]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании потребности в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за следующими исключениями: пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контрастное вещество), право на участие в исследовании Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при ХОБЛ или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании. Пациенты могут получать системные глюкокортикоиды во время исследуемого лечения для модуляции симптомов НЯ предполагаемой иммунологической этиологии.
21. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
22. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
23. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата ADV/IL-12.
24. Беременность, грудное вскармливание или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови в течение 7 дней до начало исследуемого лечения.