Ensayo de fase I de terapia génica con atezolizumab e interleucina-12 en cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con progresión en inmunoterapia de primera línea con o sin quimioterapia

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Masculino o femenino.
3. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
4. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
5. CPCNP metastásico confirmado histológica o citológicamente.
6. Progresión de la enfermedad con inmunoterapia de primera línea con o sin quimioterapia (quimioinmunoterapia [p. ej., carboplatino/pemetrexed/pembrolizumab] o pembrolizumab como agente único en tumores que expresan PD-L1). Los pacientes con mutaciones dirigidas recomendadas por la Red Nacional Integral del Cáncer que hayan fallado en las terapias dirigidas aprobadas por la FDA para estas aberraciones serán elegibles para inscribirse en el estudio.
7. Enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si la enfermedad progresiva (EP) se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.
8. Tumor accesible para la administración de ADV/IL-12 (una lesión accesible de forma segura mediante una biopsia guiada por imagen o una broncoscopia) .
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 3).
10. Esperanza de vida ≥6 meses.

11. Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días de la evaluación)
    • Recuento de linfocitos ≥ 500/µL
    • Recuento de leucocitos >2500/µL y <15 000/µL
    • Recuento de plaquetas ≥100 000/µL (sin transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación)
    • Hemoglobina ≥9 g/dL (sin transfusión dentro de los 7 días de la evaluación)
    • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 × límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones: Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤5 × ULN Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤5 × ULN
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× ULN con la siguiente excepción:

    Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤3 × LSN

    • Creatinina sérica ≤1,8 × LSN
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN.
12. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable (es decir, con una dosis estable de anticoagulantes durante un mínimo de 2 semanas).
13. Prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥200/µL y tengan una tasa viral indetectable. carga.
14. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección.
15. Fracción de eyección cardíaca ≥45%.
16. ≥4 semanas desde cualquier cirugía mayor, finalización de la radioterapia o finalización de toda la terapia anticancerosa sistémica previa (recuperación adecuada de las toxicidades agudas de cualquier terapia anterior).
17. Dispuesto a proporcionar tejido de biopsia según lo requiera el estudio.
18. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación: Las mujeres deben permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
19. Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos aceptables para prevenir la exposición al fármaco.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
2. Dolor no controlado relacionado con el tumor Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio Se permite la radioterapia paliativa en un solo sitio metastásico doloroso durante el estudio si el paciente se beneficia del tratamiento del estudio según el criterio del médico tratante.
3. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
4. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN).

5. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones: Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio Pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   • La erupción debe cubrir <10 % de la superficie corporal
   • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
   • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
6. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
7. Tuberculosis activa
8. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association [Apéndice 4], infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
9. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
10. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]) son elegibles para el estudio.
11. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
12. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
13. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento con atezolizumab.
14. Tratamiento actual con terapia antiviral para el virus de la hepatitis B (VHB).
15. Tratamiento previo con terapia de vectores génicos.
16. Neoplasia maligna activa previa en los 2 años anteriores. NOTA: No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.
17. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
18. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
19. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.
20. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la EPOC o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio. Los pacientes pueden recibir glucocorticoides sistémicos durante el tratamiento del estudio para modular los síntomas de un EA de etiología inmunológica sospechada.
21. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
22. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
23. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación ADV/IL-12.
24. Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. inicio del tratamiento del estudio.