Phase-I-Studie mit Atezolizumab und Interleukin-12-Gentherapie bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Progression unter Erstlinien-Immuntherapie mit oder ohne Chemotherapie

EINSCHLUSSKRITERIEN

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich.
3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
4. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.
5. Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter NSCLC.
6. Krankheitsprogression unter Erstlinien-Immuntherapie mit oder ohne Chemotherapie (Chemoimmuntherapie [z. B. Carboplatin/Pemetrexed/Pembrolizumab] oder Monotherapie mit Pembrolizumab bei PD-L1-exprimierenden Tumoren). Patienten mit vom National Comprehensive Cancer Network empfohlenen zielgerichteten Mutationen, bei denen die von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapien für diese Aberrationen fehlgeschlagen sind, kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage.
7. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung an dieser Stelle eine fortschreitende Erkrankung (PD) eindeutig dokumentiert wurde.
8. Zugänglicher Tumor für ADV/IL-12-Verabreichung (eine Läsion, die durch eine bildgeführte Biopsie oder Bronchoskopie sicher zugänglich ist) .
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Anhang 3).
10. Lebenserwartung ≥6 Monate.

11. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 14 Tagen nach der Bewertung)
    • Lymphozytenzahl ≥ 500/µL
    • Leukozytenzahl > 2.500/µl und < 15.000/µl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
    • Hämoglobin ≥9 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
    • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤5 × ULN Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN mit folgender Ausnahme:

    Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel ≤3 × ULN

    • Serumkreatinin ≤1,8 × ULN
    • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
12. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: Stabiles Antikoagulans-Regime (d. h. eine stabile Dosis von Antikoagulanzien für mindestens 2 Wochen).
13. Negativer Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Test beim Screening, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind förderfähig, vorausgesetzt, sie sind unter antiretroviraler Therapie stabil, haben eine CD4-Zahl ≥200/µl und einen nicht nachweisbaren Virus Belastung.
14. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening.
15. Herzauswurffraktion von ≥45 %.
16. ≥4 Wochen seit einer größeren Operation, Abschluss einer Strahlentherapie oder Abschluss aller vorherigen systemischen Krebstherapien (angemessene Erholung von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Therapie).
17. Bereit, Biopsiegewebe bereitzustellen, wie es für die Studie erforderlich ist.
18. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden und Zustimmung zum Verzicht auf Eizellenspende, wie unten definiert: Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
19. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zur Unterlassung der Samenspende, wie nachstehend definiert: Bei einer gebärfähigen Partnerin oder schwangeren Partnerin müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden während der Behandlungsdauer und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden zur Verhinderung einer Arzneimittelexposition.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.
2. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime einnehmen Palliative Strahlentherapie ist während der Studie an einer einzelnen schmerzhaften metastatischen Stelle zulässig, wenn der Patient nach Einschätzung des behandelnden Arztes ansonsten von der Studienbehandlung profitiert.
3. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger) Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
4. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium >1,5 mmol/l, Kalzium >12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium >ULN).

5. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multipler Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
   • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
   • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
6. Anamnestische idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist zulässig.
7. Aktive Tuberkulose
8. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. New York Heart Association Klasse II oder höhergradige Herzerkrankung [Anhang 4], Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
9. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
10. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
12. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
13. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Atezolizumab-Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Atezolizumab-Behandlung.
14. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für das Hepatitis-Virus B (HBV).
15. Vorbehandlung mit Genvektortherapie.
16. Frühere aktive Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
17. Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
18. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
19. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
20. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumornekrosefaktor-alpha [TNF-α]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Antizipation Bedarf an systemischer immunsuppressiver Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen: Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben für die Studie geeignet Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen COPD oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet. Die Patienten können während der Studienbehandlung systemische Glukokortikoide erhalten, um die Symptome einer UE vermuteter immunologischer Ätiologie zu modulieren.
21. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
22. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
23. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der ADV/IL-12-Formulierung.
24. Schwangerschaft, Stillzeit oder Schwangerschaftsabsicht während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Beginn der Studienbehandlung.