Atezolizumab 和 Interleukin-12 基因治疗转移性非小细胞肺癌的 I 期试验，一线免疫治疗有或没有化疗进展

纳入标准

患者必须满足以下标准才能进入研究：

1. 签署知情同意书。
2. 男女不限。
3. 签署知情同意书时年龄≥ 18 岁。
4. 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力。
5. 经组织学或细胞学证实的转移性非小细胞肺癌。
6. 一线免疫疗法联合或不联合化疗（化学免疫疗法 [例如卡铂/培美曲塞/派姆单抗] 或单药派姆单抗治疗表达 PD-L1 的肿瘤）的疾病进展。 患有国家综合癌症网络推荐的靶向突变但未通过 FDA 批准的针对这些异常的靶向治疗的患者将有资格参加该研究。
7. 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病。 仅当自辐射以来在该部位明确记录了进行性疾病 (PD) 时，以前受过辐射的病变才可被视为可测量的疾病。
8. 用于 ADV/IL-12 给药的可接近肿瘤（通过图像引导活检或支气管镜检查可安全接近的病灶）。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（附录 3）。
10. 预期寿命≥6个月。

11. 足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 28 天内获得：

    • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1500/µL，在评估后 14 天内没有粒细胞集落刺激因子支持）
    • 淋巴细胞计数 ≥ 500/µL
    • WBC 计数 >2,500/µL 且 <15,000/µL
    • 血小板计数≥100,000/µL（评估后 7 天内未输血）
    • 血红蛋白≥9 g/dL（评估后 7 天内未输血）
    • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤2.5 × 正常值上限 (ULN)，以下情况除外： 有肝转移的患者：AST 和 ALT ≤5 × ULN 有肝或骨转移的患者：ALP ≤5 × ULN
    • 血清胆红素≤1.5 × ULN，但以下情况除外：

    已知患有吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平≤3 × ULN

    • 血清肌酐≤1.8 × ULN
    • 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN。
12. 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案（即至少 2 周的稳定剂量的抗凝剂）。
13. 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下情况除外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合条件，前提是他们接受抗逆转录病毒治疗稳定，CD4 计数≥200/µL，并且检测不到病毒加载。
14. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。
15. 心脏射血分数≥45%。
16. 自任何大手术、完成放射治疗或完成所有先前的全身抗癌治疗后≥4 周（从任何先前治疗的急性毒性中充分恢复）。
17. 愿意按研究要求提供活检组织。
18. 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐献卵子，定义如下：女性必须保持禁欲或使用失败率低于 1% 的避孕方法治疗期间的一年和最后一剂研究治疗后的 5 个月。 在同一时期，妇女必须避免捐卵。 如果一名妇女处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力). 每年失败率低于 1% 的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
19. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：与有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 5 个月内。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断是不可接受的预防药物暴露的方法。

排除标准

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

1. 软脑膜病史。
2. 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者在研究开始时必须接受稳定的治疗 如果根据治疗医师的判断，患者在研究治疗中获益，则允许在研究期间对单个疼痛转移部位进行姑息性放疗。
3. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流程序（每月一次或更频繁）允许留置导管（例如 PleurX®）的患者。
4. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 >1.5 mmol/L，钙 >12 mg/dL 或校正血清钙 >ULN）。

5. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症，但以下情况除外： 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代激素治疗的患者有资格参加研究 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加研究 患者患有湿疹、牛皮癣、单纯性慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑（例如，牛皮癣关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

   • 皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积
   • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
   • 在过去 12 个月内，没有出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重。
6. 允许有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史 允许有放射野放射性肺炎（纤维化）病史。
7. 活动性肺结核
8. 研究治疗开始前 3 个月内出现重大心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病 [附录 4]、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
9. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
10. 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病 [COPD] 恶化）的患者有资格参加研究。
11. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
12. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。
13. 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗治疗最后一剂后 5 个月内预计需要此类疫苗。
14. 目前正在接受乙型肝炎病毒 (HBV) 的抗病毒治疗。
15. 先前接受过基因载体疗法治疗。
16. 过去 2 年内的既往活动性恶性肿瘤。 注意：不排除患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌并接受过潜在治愈性治疗的患者。
17. 已知活动性中枢神经系统转移瘤和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在研究治疗的首次给药前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在研究治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
18. 在研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗。
19. 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗。
20. 在开始研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 药物），或预期在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗的患者，以下情况除外： 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者符合研究条件 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于 COPD 或哮喘的皮质类固醇或用于体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合研究条件。 患者可能会在研究治疗期间接受全身性糖皮质激素，以调节疑似免疫病因 AE 的症状。
21. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
22. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏。
23. 已知对 ADV/IL-12 制​​剂的任何成分过敏或过敏。
24. 研究治疗期间或最后一剂研究治疗后 5 个月内怀孕、哺乳或打算怀孕 有生育能力的女性必须在治疗前 7 天内的血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果为阴性开始研究治疗。