Sperimentazione di fase I della terapia genica con atezolizumab e interleuchina-12 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con progressione nell'immunoterapia di prima linea con o senza chemioterapia

CRITERIO DI INCLUSIONE

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Maschio o femmina.
3. Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
4. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
5. NSCLC metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
6. Progressione della malattia in immunoterapia di prima linea con o senza chemioterapia (chemioimmunoterapia [ad es. carboplatino/pemetrexed/pembrolizumab] o pembrolizumab in monoterapia nei tumori che esprimono PD-L1). I pazienti con mutazioni mirate raccomandate dal National Comprehensive Cancer Network che hanno fallito le terapie mirate approvate dalla FDA per queste aberrazioni saranno idonei per l'arruolamento nello studio.
7. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la malattia progressiva (PD) è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.
8. Tumore accessibile per la somministrazione di ADV/IL-12 (una lesione accessibile in modo sicuro mediante biopsia guidata da immagini o broncoscopia).
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Appendice 3).
10. Aspettativa di vita ≥6 mesi.

11. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni dalla valutazione)
    • Conta dei linfociti ≥ 500/µL
    • Conta leucocitaria >2.500/µL e <15.000/µL
    • Conta piastrinica ≥100.000/µL (senza trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione)
    • Emoglobina ≥9 g/dL (senza trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione)
    • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni: Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤5 × ULN Pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤5 × ULN
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× ULN con la seguente eccezione:

    Pazienti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤3 × ULN

    • Creatinina sierica ≤1,8 × ULN
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile (cioè con una dose stabile di anticoagulanti per un minimo di 2 settimane).
13. Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili alla terapia antiretrovirale, abbiano una conta dei CD4 ≥200/μL e abbiano un virus non rilevabile carico.
14. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening.
15. Frazione di eiezione cardiaca ≥45%.
16. ≥4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante, completamento della radioterapia o completamento di tutte le precedenti terapie antitumorali sistemiche (adeguatamente recuperato dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente).
17. Disponibilità a fornire tessuto bioptico come richiesto dallo studio.
18. Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito: le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% per anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
19. Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con una partner femminile in età fertile o una partner femminile incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi accettabili per prevenire l'esposizione al farmaco.

CRITERI DI ESCLUSIONE

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Storia della malattia leptomeningea.
2. Dolore incontrollato correlato al tumore I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio La radioterapia palliativa è consentita a un singolo sito metastatico doloroso durante lo studio se il paziente sta altrimenti beneficiando del trattamento in studio secondo il giudizio del medico curante.
3. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
4. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sierico corretto >ULN).

5. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni: I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che sono in regime di insulina sono eleggibili per lo studio Pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   • L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea
   • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
   • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
6. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (per es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
7. Tubercolosi attiva
8. - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association [Appendice 4], infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
9. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
10. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es.
11. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
12. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
13. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento con atezolizumab.
14. Attuale trattamento con terapia antivirale per il virus dell'epatite B (HBV).
15. Trattamento precedente con terapia genica vettoriale.
16. Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti. NOTA: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
17. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non utilizzi steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
18. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
19. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
20. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale alfa [TNF-α]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: Pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio in acuto o una singola dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per BPCO o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio. I pazienti possono ricevere glucocorticoidi sistemici durante il trattamento in studio per modulare i sintomi di un evento avverso di sospetta eziologia immunologica.
21. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
22. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
23. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione ADV/IL-12.
24. Gravidanza, allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana beta-umana (β-hCG) nei 7 giorni precedenti inizio del trattamento in studio.