Essai de phase I sur la thérapie génique par atezolizumab et interleukine-12 dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique avec progression sous immunothérapie de première ligne avec ou sans chimiothérapie

CRITÈRE D'INTÉGRATION

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Masculin ou féminin.
3. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
4. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.
5. CBNPC métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
6. Progression de la maladie sous immunothérapie de première intention avec ou sans chimiothérapie (chimio-immunothérapie [par exemple, carboplatine/pemetrexed/pembrolizumab] ou pembrolizumab en monothérapie dans les tumeurs exprimant PD-L1). Les patients avec des mutations ciblées recommandées par le National Comprehensive Cancer Network qui ont échoué aux thérapies ciblées approuvées par la FDA pour ces aberrations seront éligibles pour l'inscription à l'étude.
7. Maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la maladie évolutive (MP) a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie.
8. Tumeur accessible pour l'administration d'ADV/IL-12 (une lésion accessible en toute sécurité par une biopsie guidée par l'image ou une bronchoscopie) .
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (annexe 3).
10. Espérance de vie ≥6 mois.

11. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours suivant l'évaluation)
    • Nombre de lymphocytes ≥ 500/µL
    • Nombre de globules blancs > 2 500/µL et < 15 000/µL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (sans transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation)
    • Hémoglobine ≥9 g/dL (sans transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation)
    • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes : Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 × ULN Patients avec métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 × LSN
    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN avec l'exception suivante :

    Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN

    • Créatinine sérique ≤1,8 × LSN
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
12. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable (c'est-à-dire à dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines).
13. Test négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors de la sélection, à l'exception suivante : les patients dont le test VIH est positif lors de la sélection sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un nombre de CD4 ≥ 200/µL et qu'ils aient une infection virale indétectable. charger.
14. Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage.
15. Fraction d'éjection cardiaque ≥45 %.
16. ≥ 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure, l'achèvement de la radiothérapie ou l'achèvement de tous les traitements anticancéreux systémiques antérieurs (rétablissement adéquat des toxicités aiguës de tout traitement antérieur).
17. Disposé à fournir du tissu de biopsie tel que requis par l'étude.
18. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous : Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Parmi les exemples de méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an, citons la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
19. Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous : Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes acceptables pour prévenir l'exposition au médicament.

CRITÈRE D'EXCLUSION

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Antécédents de maladie leptoméningée.
2. Douleur liée à la tumeur non contrôlée Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude La radiothérapie palliative est autorisée sur un seul site métastatique douloureux pendant l'étude si le patient bénéficie autrement du traitement à l'étude selon le jugement du médecin traitant.
3. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX®) sont autorisés.
4. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN).

5. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou de sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes : Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui sont sous insuline sont éligibles pour l'étude Patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

   • L'éruption doit couvrir <10 % de la surface corporelle
   • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
   • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.
6. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique.
7. Tuberculose active
8. Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure [Annexe 4], infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmie instable ou angor instable
9. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
10. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC]) sont éligibles pour l'étude.
11. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
12. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.
13. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose de traitement par l'atezolizumab.
14. Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le virus de l'hépatite B (VHB).
15. Traitement antérieur par thérapie par vecteur génique.
16. Malignité active antérieure au cours des 2 années précédentes. REMARQUE : Les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un cancer du col de l'utérus in situ qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
17. Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), qu'ils n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement de l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
18. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
19. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
20. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation de besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes : les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie de contraste) sont éligibles pour l'étude Les patients ayant reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticoïdes pour la BPCO ou l'asthme, ou des corticoïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude. Les patients peuvent recevoir des glucocorticoïdes systémiques pendant le traitement à l'étude pour moduler les symptômes d'un EI d'étiologie immunologique suspectée.
21. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
22. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
23. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation ADV/IL-12.
24. Grossesse, allaitement ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse de la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) sérique dans les 7 jours précédant début du traitement de l'étude.