Badanie fazy I atezolizumabu i terapii genowej interleukiny-12 w niedrobnokomórkowym raku płuca z przerzutami i progresją w immunoterapii pierwszego rzutu z chemioterapią lub bez niej

KRYTERIA PRZYJĘCIA

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

1. Podpisany formularz świadomej zgody.
2. Mężczyzna czy kobieta.
3. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
4. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
5. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony NSCLC z przerzutami.
6. Progresja choroby podczas immunoterapii pierwszego rzutu z chemioterapią lub bez (chemoimmunoterapia [np. karboplatyna/pemetreksed/pembrolizumab] lub pembrolizumab w monoterapii w guzach wykazujących ekspresję PD-L1). Pacjenci z zalecanymi przez National Comprehensive Cancer Network celowanymi mutacjami, u których nie powiodły się terapie celowane zatwierdzone przez FDA w przypadku tych aberracji, będą kwalifikować się do włączenia do badania.
7. Mierzalna choroba według RECIST v1.1. Uprzednio napromieniowane zmiany można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postępująca choroba (PD) została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.
8. Guz dostępny do podania ADV/IL-12 (zmiana bezpiecznie dostępna za pomocą biopsji pod kontrolą obrazu lub bronchoskopii).
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Załącznik 3).
10. Oczekiwana długość życia ≥6 miesięcy.

11. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl bez obecności czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 14 dni od oceny)
    • Liczba limfocytów ≥ 500/µl
    • Liczba leukocytów >2500/µl i <15 000/µl
    • Liczba płytek krwi ≥100 000/µL (bez transfuzji w ciągu 7 dni od oceny)
    • Hemoglobina ≥9 g/dl (bez transfuzji w ciągu 7 dni od oceny)
    • AspAT, AlAT i fosfataza zasadowa (ALP) ≤2,5 × górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami: Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i ALT ≤5 × GGN Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤5 × GGN
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN z następującym wyjątkiem:

    Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤3 × GGN

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,8 × GGN
    • U pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN.
12. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego (tj. stała dawka leków przeciwzakrzepowych przez co najmniej 2 tygodnie).
13. Ujemny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 ≥200/µl i niewykrywalną liczbę wirusów obciążenie.
14. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego.
15. Frakcja wyrzutowa serca ≥45%.
16. ≥4 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji, zakończenia radioterapii lub zakończenia całej wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (odpowiednie wyleczenie z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii).
17. Gotowość do dostarczenia tkanki biopsyjnej zgodnie z wymaganiami badania.
18. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, zgodnie z poniższymi definicjami: Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi <1% na roku w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
19. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę lub partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami zapobiegania ekspozycji na lek.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
2. Niekontrolowany ból związany z nowotworem Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie rozpoczęcia badania. W trakcie badania dozwolona jest radioterapia paliatywna w pojedynczym bolesnym miejscu przerzutowym, jeśli według oceny lekarza prowadzącego pacjent odnosi inne korzyści z leczenia w ramach badania.
3. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej) Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
4. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany >1,5 mmol/l, wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy >GGN).

5. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami: Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy przyjmują insulinę. z wypryskiem, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

   • Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała
   • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
   • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
6. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc Historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolona.
7. Aktywna gruźlica
8. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association [Załącznik 4], zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
9. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
10. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP]) kwalifikują się do badania.
11. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
12. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
13. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce leczenia atezolizumabem.
14. Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).
15. Wcześniejsze leczenie terapią wektora genowego.
16. Wcześniejszy aktywny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat. UWAGA: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem szyjki macicy in situ, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni.
17. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzutów i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed badanym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
18. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
19. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
20. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu alfa [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami: Pacjenci, którzy otrzymali systemowe leki immunosupresyjne o ostrym działaniu w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast) są kwalifikujący się do badania Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu POChP lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy. Podczas leczenia w ramach badania pacjenci mogą otrzymywać ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy w celu złagodzenia objawów zdarzenia niepożądanego o podejrzewanej etiologii immunologicznej.
21. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
22. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
23. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu ADV/IL-12.
24. Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanego leku lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęcie leczenia w ramach badania.