Fas I-studie av Atezolizumab och Interleukin-12 genterapi vid metastaserad icke-småcellig lungcancer med progression på första linjens immunterapi med eller utan kemoterapi

INKLUSIONSKRITERIER

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att få delta i studien:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke.
2. Man eller kvinna.
3. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
4. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.
5. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastatisk NSCLC.
6. Sjukdomsprogression vid första linjens immunterapi med eller utan kemoterapi (kemoimmunterapi [t.ex. karboplatin/pemetrexed/pembrolizumab] eller pembrolizumab som enstaka medel vid PD-L1-uttryckande tumörer). Patienter med National Comprehensive Cancer Network rekommenderade riktade mutationer som har misslyckats med FDA-godkända riktade terapier för dessa avvikelser kommer att vara berättigade till registrering i studien.
7. Mätbar sjukdom per RECIST v1.1. Tidigare bestrålade lesioner kan betraktas som en mätbar sjukdom endast om progressiv sjukdom (PD) otvetydigt har dokumenterats på den platsen sedan strålningen.
8. Tillgänglig tumör för administrering av ADV/IL-12 (en lesion som är säkert tillgänglig genom en bildstyrd biopsi eller bronkoskopi).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 (bilaga 3).
10. Förväntad livslängd ≥6 månader.

11. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 14 dagar efter bedömning)
    • Antal lymfocyter ≥ 500/µL
    • Antal vita blodkroppar >2 500/µL och <15 000/µL
    • Trombocytantal ≥100 000/µL (utan transfusion inom 7 dagar efter bedömning)
    • Hemoglobin ≥9 g/dL (utan transfusion inom 7 dagar efter bedömning)
    • ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤2,5 × övre normalgräns (ULN), med följande undantag: Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤5 × ULN Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN med följande undantag:

    Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubinnivå ≤3 × ULN

    • Serumkreatinin ≤1,8 × ULN
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. För patienter som får terapeutisk antikoagulantia: stabil antikoagulantregim (dvs på en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor).
13. Negativt test för humant immunbristvirus (HIV) vid screening, med följande undantag: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥200/µL och har en odetekterbar virus ladda.
14. Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening.
15. Hjärtutdrivningsfraktion på ≥45%.
16. ≥4 veckor sedan någon större operation, avslutad strålbehandling eller fullbordad all tidigare systemisk anticancerterapi (tillräckligt återhämtad från de akuta toxiciteterna från någon tidigare behandling).
17. Villig att tillhandahålla biopsivävnad som krävs av studien.
18. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan: Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmedel med en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ). Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
19. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: Med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla metoder för att förhindra läkemedelsexponering.

EXKLUSIONS KRITERIER

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

1. Historik av leptomeningeal sjukdom.
2. Okontrollerad tumörrelaterad smärta Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen vid studiestart Palliativ strålbehandling tillåts till ett enda smärtsamt metastatiskt ställe under studien om patienten annars har nytta av studiebehandlingen enligt den behandlande läkarens bedömning.
3. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare) Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.
4. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium >1,5 mmol/L, kalcium >12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium >ULN).

5. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros, med följande undantag: Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som går på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien. med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

   • Utslagen måste täcka <10 % av kroppsytan
   • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
   • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
6. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten.
7. Aktiv tuberkulos
8. Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom [Bilaga 4], hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina
9. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation
10. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före påbörjande av studiebehandling Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL] exacerbation) är berättigade till studien.
11. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
12. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
13. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumabbehandling.
14. Nuvarande behandling med antiviral terapi för hepatitvirus B (HBV).
15. Tidigare behandling med genvektorterapi.
16. Tidigare aktiv malignitet under de senaste 2 åren. OBS: Patienter med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller livmoderhalscancer in situ som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
17. Kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före studiebehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
18. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
19. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.
20. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-alfa [TNF-α]) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan. behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, med följande undantag: Patienter som fått akut, lågdos systemisk immunsuppressiv medicin eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är kvalificerade för studien Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider mot KOL eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien. Patienter kan få systemiska glukokortikoider under studiebehandling för att modulera symtom från en AE av misstänkt immunologisk etiologi.
21. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
22. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen.
23. Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i ADV/IL-12-formuleringen.
24. Graviditet, amning eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inom 7 dagar före påbörjande av studiebehandling.