Fáze I studie genové terapie atezolizumabem a interleukinem-12 u metastatického nemalobuněčného karcinomu plic s progresí na imunoterapii první linie s chemoterapií nebo bez ní

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Muž nebo žena.
3. Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
4. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický NSCLC.
6. Progrese onemocnění při imunoterapii první linie s chemoterapií nebo bez chemoterapie (chemoimunoterapie [např. karboplatina/pemetrexed/pembrolizumab] nebo pembrolizumab v monoterapii u nádorů exprimujících PD-L1). Do studie budou zařazeni pacienti s doporučenými cílenými mutacemi National Comprehensive Cancer Network, u kterých selhaly cílené terapie schválené FDA pro tyto aberace.
7. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění (PD) bylo v daném místě od ozáření jednoznačně dokumentováno.
8. Přístupný tumor pro podávání ADV/IL-12 (léze bezpečně přístupná obrazem řízenou biopsií nebo bronchoskopií).
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha 3).
10. Předpokládaná délka života ≥6 měsíců.

11. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 28 dnů před zahájením studijní léčby:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 14 dnů od hodnocení)
    • Počet lymfocytů ≥ 500/µL
    • Počet bílých krvinek >2 500/ul a <15 000/ul
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µl (bez transfuze do 7 dnů od vyhodnocení)
    • Hemoglobin ≥9 g/dl (bez transfuze do 7 dnů od stanovení)
    • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN), s následujícími výjimkami: Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 × ULN Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤5 × ULN
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s následující výjimkou:

    Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru ≤3 × ULN

    • Sérový kreatinin ≤1,8 × ULN
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim (tj. na stabilní dávce antikoagulancií po dobu minimálně 2 týdnů).
13. Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥200/µl a mají nedetekovatelný vir zatížení.
14. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu.
15. Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %.
16. ≥ 4 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku, dokončení radiační terapie nebo dokončení veškeré předchozí systémové protinádorové terapie (adekvátně zotavené z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie).
17. Ochota poskytnout biopsii tkáně podle požadavků studie.
18. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže: Ženy musí zůstat abstinující nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání <1 % za rok během léčebného období a 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
19. Pro muže: souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno níže: S partnerkou v plodném věku nebo těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody prevence expozice léku.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
2. Nekontrolovaná bolest související s nádorem Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim Paliativní radioterapie je během studie povolena na jediné bolestivé metastatické místo, pokud má pacient jinak prospěch ze studijní léčby podle úsudku ošetřujícího lékaře.
3. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující rekurentní drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.
4. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník >ULN).

5. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu , nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami: Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormon nahrazující štítnou žlázu. Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu, jsou vhodní do studie Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
   • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
   • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
6. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), medikamentózní pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
7. Aktivní tuberkulóza
8. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association [Příloha 4], infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
9. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
10. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci [COPD]) jsou způsobilí pro studii.
11. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
12. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
13. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce léčby atezolizumabem.
14. Současná léčba virovou hepatitidou B (HBV) pomocí antivirové terapie.
15. Předchozí léčba genovou vektorovou terapií.
16. Předchozí aktivní malignita během předchozích 2 let. POZNÁMKA: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem děložního čípku in situ, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
17. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před studijní léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
18. Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
19. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
20. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a přípravky proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa [TNF-α]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládaným potřeba systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami: Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii Pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro COPD nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální nedostatečnost, jsou způsobilí pro studii. Pacienti mohou během studijní léčby dostávat systémové glukokortikoidy k modulaci symptomů z AE suspektní imunologické etiologie.
21. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
22. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
23. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku ADV/IL-12.
24. Těhotenství, kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru během 7 dnů před zahájení studijní léčby.