Fase I-studie av Atezolizumab og Interleukin-12 genterapi ved metastatisk ikke-småcellet lungekreft med progresjon på førstelinjeimmunterapi med eller uten kjemoterapi

INKLUSJONSKRITERIER

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Signert skjema for informert samtykke.
2. Mann eller kvinne.
3. Alder ≥ 18 år ved signering av informert samtykkeskjema.
4. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
5. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk NSCLC.
6. Sykdomsprogresjon ved førstelinjeimmunterapi med eller uten kjemoterapi (kjemoimmunterapi [f.eks. karboplatin/pemetrexed/pembrolizumab] eller enkeltmiddel pembrolizumab i PD-L1-uttrykkende svulster). Pasienter med National Comprehensive Cancer Network anbefalte målrettede mutasjoner som har mislyktes med FDA-godkjente målrettede terapier for disse avvikene, vil være kvalifisert for registrering i studien.
7. Målbar sykdom per RECIST v1.1. Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis progressiv sykdom (PD) har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling.
8. Tilgjengelig svulst for administrering av ADV/IL-12 (en lesjon som er trygt tilgjengelig med en bildeveiledet biopsi eller bronkoskopi).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (vedlegg 3).
10. Forventet levealder ≥6 måneder.

11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager etter vurdering)
    • Lymfocyttantall ≥ 500/µL
    • WBC-tall >2 500/µL og <15 000/µL
    • Blodplateantall ≥100 000/µL (uten transfusjon innen 7 dager etter vurdering)
    • Hemoglobin ≥9 g/dL (uten transfusjon innen 7 dager etter vurdering)
    • ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak: Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤5 × ULN Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN med følgende unntak:

    Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubinnivå ≤3 × ULN

    • Serumkreatinin ≤1,8 × ULN
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: International normalized ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime (dvs. på en stabil dose antikoagulantia i minimum 2 uker).
13. Negativ test for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening, med følgende unntak: Pasienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥200/µL og har et uoppdagbart virus laste.
14. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening.
15. Hjerteejeksjonsfraksjon på ≥45 %.
16. ≥4 uker siden enhver større operasjon, fullføring av strålebehandling eller fullføring av all tidligere systemisk kreftbehandling (tilstrekkelig utvunnet fra den akutte toksisiteten til tidligere terapi).
17. Villig til å gi biopsivev som kreves av studien.
18. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor: Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % pr. år i løpet av behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
19. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom i løpet av behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable metoder for å forhindre eksponering av medikamenter.

UTSLUTTELSESKRITERIER

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Historie om leptomeningeal sykdom.
2. Ukontrollerte tumorrelaterte smerter Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må ha et stabilt regime ved studiestart Palliativ strålebehandling tillates til et enkelt smertefullt metastatisk sted under studien dersom pasienten ellers har fordel av studiebehandlingen etter den behandlende legens vurdering.
3. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere) Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
4. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium >1,5 mmol/L, kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium >ULN).

5. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak: Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som går på thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien. med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

   • Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten
   • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
   • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
6. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
7. Aktiv tuberkulose
8. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom [vedlegg 4], hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
9. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
10. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS]-eksaserbasjon) er kvalifisert for studien.
11. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
12. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
13. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose med atezolizumabbehandling.
14. Nåværende behandling med antiviral terapi for hepatittvirus B (HBV).
15. Tidligere behandling med genvektorterapi.
16. Tidligere aktiv malignitet innen de siste 2 årene. MERK: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller livmorhalskreft in situ som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
17. Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før studiebehandlingen. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet.
18. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
19. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
20. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor-alfa [TNF-α] midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak: Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for kontrastallergi) er kvalifisert for studien Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider mot KOLS eller astma, eller lavdosekortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien. Pasienter kan få systemiske glukokortikoider under studiebehandling for å modulere symptomer fra en AE av mistenkt immunologisk etiologi.
21. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
22. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen.
23. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i ADV/IL-12-formuleringen.
24. Graviditet, amming eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av studiebehandling Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat innen 7 dager før igangsetting av studiebehandling.